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今日，Rocket Pharmaceuticals在美国基因和细胞治疗学会（ASGCT）年会中，公布其数款慢病毒（LV）载体基因疗法的最新数据。 分析显示，其用以治疗严重白细胞粘附缺陷-I（LAD-I）的基因疗法Kresladi（marnetegragene autotemcel），与用以治疗范可尼贫血（FA）的RP-L102皆在1/2期关键研究中展现良好的有效性与安全性。 其另一款用以治疗丙酮酸激酶缺乏症（PKD）的在研基因疗法RP-L301也在1期试验中展现积极结果。 目前，美国FDA正在对Kresladi用以治疗LAD-I的生物制品许可申请（BLA）进行审评，PDUFA目标日期为2024年6月30日。同时，欧洲药品管理局（EMA）也已接收RP-L102的上市许可申请（MAA），Rocket预计将在2024年上半年向美国FDA提交相关BLA。
Kresladi：严重白细胞粘附缺陷-I
Kresladi（曾用名RP-L201）是一款用以治疗LAD-I的在研基因疗法，该疗法通过慢病毒对患者的自体造血干细胞进行基因工程化改造，以递送ITGB2基因的功能性拷贝。该基因编码β-2整合素成分CD18，这是一种促进白细胞粘附并使其从血管中渗出以抵抗感染的关键蛋白质。该疗法获美国FDA授予再生医学先进疗法（RMAT）认定、罕见儿科疾病认定和快速通道资格，在欧盟拥有PRIME和先进治疗药物（ATMP）资格，并且在两个地区拥有孤儿药资格。
这次公布的数据包括来自全球1/2期关键研究的积极、更新数据（截至2023年7月24日）。
分析显示，在18至45个月的随访期间，接受Kresladi治疗的全部9名严重LAD-I患者皆展现持续的疗效与安全性。在没有进行造血干细胞移植（HSCT）的情况下，所有9例患者在输注后至少18个月时观察到100%的生存率；所有在入组时年纪小于12个月的患者在没有进行HSCT的情况下，生存时间皆超过了24个月。该试验达到所有主要和次要终点，包含持续的遗传学与表型校正。
此外，与治疗前相比，患者发生严重感染而需要住院或静脉注射抗菌药物的发生率大幅下降，且患者的LAD-I相关皮肤和牙周病变获得缓解，伤口修复能力亦得到恢复。
Kresladi在所有患者中均显示良好的耐受性，迄今为止未报告任何与药物相关的严重不良事件。
▲接受Kresladi治疗患者发生严重感染而需要住院的发生率大幅下降（图片来源：参考资料[2]）
基于Kresladi治疗严重LAD-I患者的全球关键研究的积极数据，该疗法的BLA已被美国FDA接受，PDUFA目标日期为2024年6月30日。
RP-L102：范康尼贫血症
RP-L102是一种用于治疗范可尼贫血的在研基因疗法，能够预防范可尼贫血相关骨髓衰竭（BMF），该疗法通过慢病毒对患者的自体造血干细胞进行基因工程化改造，以递送FANCA基因的功能性拷贝。该疗法获美国FDA授予RMAT认定、罕见儿科疾病认定和快速通道资格，在欧盟则拥有PRIME和ATMP资格，并在两个地区拥有孤儿药资格。
这次所公布的数据来自RP-L102的全球1/2期关键研究的最新积极数据（截至2023年9月11日）。
在超过12个月的随访中，12例接受RP-L102治疗的患者中，有8名患者的基因校正持续且逐渐增加，且与患者的表型校正和血液学稳定性相关。
RP-L102展现良好的耐受性，没有显著的安全信号。
数据首次证明，RP-L102在无需预处理的情况下，插入位点分析显示多克隆特征，这表明它具备长期造血干细胞在骨髓和外周血中重新定植的能力，并且保持克隆多样性。
▲接受RP-L102治疗患者的疾病表型获得校正（图片来源：参考资料[2]）
基于RP-L102用于治疗范可尼贫血的全球关键研究的积极数据，EMA已接受该疗法的MAA。Rocket预计将在2024年上半年向美国FDA提交BLA。
RP-L301：严重丙酮酸激酶缺乏症
RP-L301是一款用以治疗丙酮酸激酶缺乏症的在研基因疗法，该疗法通过慢病毒对患者的自体造血干细胞进行基因工程化改造，以递送包含PKLR基因的功能性拷贝，该基因负责红细胞（RBC）中的能量产生。该疗法获美国FDA授予RMAT认定和快速通道资格，获欧盟的PRIME资格，并在两个地区拥有孤儿药资格。
这次所公布的1期试验数据来自两名随访时间长达36个月PKD成年患者，以及随访时间达12个月的儿童患者，数据截止日期为2024年2月5日。
▲接受RP-L301治疗患者的血红蛋白水平获得改善（图片来源：参考资料[2]）
分析显示，所有患者均观察到持续且具有临床意义的血红蛋白改善，其中四分之三患者的血红蛋白恢复正常，没有患者需要红细胞输血。改善的血红蛋白水平也反映在患者溶血指标的改善和生活质量的提升。
RP-L301耐受性良好，未出现与药物相关的严重不良事件。针对两名成年患者，36个月内对外周血和骨髓细胞的插入位点分析显示，插入位点呈现高度多克隆特征，且没有发现插入性致癌突变。最近接受治疗儿科患者的测试仍在进行中。
基于该1期试验的积极安全性和疗效数据，Rocket正致力于启动相关2期关键研究。
▲Rocket旗下基因疗法管线（图片来源：参考资料[2]）
除了以上所提的这几款针对血液疾病的基因疗法，Rocket旗下还有多款针对心血管疾病的基因疗法处于临床试验阶段。包含用以治疗达农病（Danon Disease）的在研基因疗法RP-A501，目前该疗法正在进行 。根据过往新闻稿，RP-A501是首个在临床研究中证明安全性和有效性的心血管疾病基因疗法。RP-A601则是另一款Rocket开发的心血管基因疗法，RP-A601旨在治疗PKP2致病突变引起的致心律失常性心肌病，这是一种破坏性的遗传性心脏病，可导致危及生命的心律失常、心脏结构异常和心源性猝死。目前该疗法正在1期试验当中接受评估。此外，Rocket公司在2022年时 Renovacor时获得其用于治疗BAG3相关扩张型心肌病（BAG3-DCM）的基因疗法，目前该管线仍处于临床前实验阶段。
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参考资料：
[1] Rocket Pharmaceuticals Presents Positive Data from LV Hematology Portfolio at the 27th Annual Meeting of the American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT). Retrieved May 10, 2024 from https://www.businesswire.com/news/home/20240510805823/en
[2] Rocket Corporate Presentation. Retrieved May 10, 2024 from https://ir.rocketpharma.com/static-files/cd0d9ae3-5f6d-44ac-8874-27c46d0ed05c
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