中生康元生物科技（北京）有限公司，一家国内肿瘤疫苗领域的领军企业，近期公布了其肿瘤创新药研发最新进展。公司研发的新型肿瘤疫苗联合替莫唑胺（TMZ）标准放化疗治疗胶质母细胞瘤（GBM），受试者的生存时间大幅度延长。
研究背景
胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统中恶性程度最高的原发性肿瘤，俗称“脑瘤之王”，临床治疗手段极其有限。当前初诊断GBM患者的临床标准治疗方案（Stupp方案）为：手术后进行同步放化疗加TMZ辅助化疗。据报道，接受Stupp方案治疗的初诊断GBM患者无进展生存期（PFS）为6.9个月，中位总生存期（mOS）为14.6个月，标准治疗后复发率接近100%。
近年来，一种名为“肿瘤新生抗原DC疫苗”的创新疗法逐渐展现出治疗GBM的潜力和希望。这种疗法通过皮下注射特殊的抗原提呈细胞（DC细胞）来激活肿瘤患者的免疫系统，进而识别和消灭肿瘤细胞。在中国，截至目前，国家药监局（NMPA）已经批准了3款“肿瘤新生抗原DC疫苗”类产品进入药品注册临床研究。中生康元研发的“功能增强型新生抗原DC疫苗”作为其中的佼佼者，已在多家三甲医院开展了数项治疗恶性脑胶质瘤和消化道肿瘤的注册临床研究，并取得具有积极意义的临床数据。特别是对于GBM适应症，有望在2024年底推进到关键性临床研究阶段。
本年度美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上即将公布的就北京天坛医院季楠教授团队开展的这种新型肿瘤疫苗联合标准治疗初诊断GBM的一项临床研究中期随访的结果。
研究设计
本项研究是一项单中心、单臂、前瞻性I期临床研究，旨在评估新型肿瘤疫苗（即“研究药物”）联合标准治疗方案在初诊断GBM患者中的疗效与安全性。研究对象为初诊断成人GBM患者，且IDH基因未突变者。所有受试者均接受手术切除，并在术后接受替莫唑胺（TMZ）标准放化疗阶段联合研究药物进行治疗。
研究结果
安全性评效：研究期间所有受试者都未出现剂量限制性毒性、未出现与研究药物相关的严重不良事件、未出现非预期不良事件。
有效性评效：
截至2024年5月1日的随访数据显示：入组患者均存活，90%患者生存状态良好。有5例（50%）生存时间已经超过18个月，最长达31.1个月，剩余5例（50%）中位随访时间尚不足10个月；7例（70%）患者至今保持无进展生存状态，其中3例无进展生存已超过23个月，最长达31.1个月；其余4例中位随访时间10.2个月（图1和2）。尽管生存数据尚不成熟，但受试者生存期已明显好于既往标准治疗的报道数据（中位总生存期为14.6个月，中位无进展生存期为6.9个月）。
出现进展的3例受试者，有两例在复发后接受PD-1治疗。其中1例受试者随访约7.6个月时第一次出现疑似影像学进展，1.4个月后采用iRANO标准确认进展；衔接PD-1单抗治疗4个月后完全缓解，评效CR，当前CR 13个月（图3）；另1例受试者于术后16.2个月出现进展，目前正在治疗中；该两位患者目前保持较好的生活质量。
所有受试者接受治疗后，外周血中抗原特异性T淋巴细胞数量较治疗前基线均有显著的统计学增长，最高增幅达171倍。说明研究药物具有较好的免疫学效果。
图1. 受试者生存期统计结果
图2. 一例受试者术后长期保持无进展生存状态，当前已达25.1个月
图3. 一例受试者术后9个月经iRANO标准确认影像学进展（PD），衔接PD-1单抗治疗4个月后完全缓解，评效CR，当前CR 13个月
研究者说
季楠教授
胶质母细胞瘤在临床上表现为高度侵袭性生长和易复发的特征，其临床治疗一直是神经肿瘤领域面临的挑战。尤其是IDH基因野生型的GBM患者，术后6-9个月基本会复发，一般生存期很难超过16个月，预后极差。
这项研究入组了一批IDH基因野生型的GBM受试者。研究结果表明，经过联合治疗后受试者的生存时间和无复发生存时间都有显著的延长，截至24年5月1日，有50%的受试者生存时间已经超过18个月；70%的受试者至今保持疾病无进展状态，30%的受试者无复发生存已经超过23个月。尽管目前生存数据还不成熟，但相比既往标准治疗数据，中位生存期和无进展生存期分别只有14.6个月和6.9个月，受试者的临床获益相当明显。
值得一提的是，有1例受试者在联合治疗后出现影像学进展，衔接PD-1单抗治疗4个月后病灶完全清除，当前CR持续时间已经达到13个月。这一案例为后续PD-1联合肿瘤疫苗治疗GBM提供了宝贵经验。还有1例受试者第5次疫苗注射后因孤立颞角综合征而进行了二次手术治疗，术后病理显示切除的残留病灶均为肿瘤坏死，无肿瘤活性灶，且其间充满了浸润的效应T淋巴细胞。这一结果让我们看到了这种新型肿瘤疫苗强大的肿瘤杀伤能力。
这项研究的受试药物在研发过程中，采用了多项国际前沿的创新技术。这其中，AI算法和大数据技术快速精准解析个性化靶点的能力令人印象深刻。采用的多靶点策略覆盖多个肿瘤细胞亚群，能够有效对抗肿瘤异质性，并避免耐药性的发生。特别是CD40分子通路激活技术，诱导出更高水平的共刺激分子，显著增强了DC细胞的抗肿瘤活性。最后在临床应用端，研究者将这种功能增强的多靶点DC细胞与一线化疗药物TMZ结合，制定合理的联合治疗方案，使得药物组合在患者体内引发更强效和持久的抗肿瘤免疫应答反应。
这项研究是全球范围内第一次将“CD40通路活化且负载多个肿瘤新生抗原的DC细胞产品”投入到人体的临床试验，初步结果显示产品具有良好的安全性，且疗效优异，超出预期。从这项研究中我们也看到，个性化肿瘤药物的技术创新和合理设计的临床策略相辅相成，若两者有机结合，一定能够更好的发挥创新药物的临床潜力。
最后，非常期待这款产品及其联合用药策略尽快通过关键性临床研究的验证，并早日进入GBM患者的临床治疗药物目录。
*封面来源：123rf
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