主持人前言：肺癌，作为当今全球发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤，其治疗一直是医学界的研究重点。近年来，随着免疫学和生物技术的迅免疫治疗作为一种新型的治疗手段，为肺癌患者带来了新的希望。那关于肺癌的免疫治疗你都了解多少？
对此，本期节目我们特别邀请到郑州大学第一附属医院肿瘤科主治医师耿迪、马珂、王毓蓉做客演播室，和我们大家讲讲肺癌免疫治疗的相关知识。
首先欢迎三位老师的到来，您先和观众朋友们打个招呼吧。
嘉宾：
问题一：肺癌是如何躲避免疫系统的侦查的？我们又能如何利用免疫治疗来揭示其真面目？
免疫检查点抑制剂是目前恶性肿瘤常用的治疗手段。为避免免疫系统中杀伤肿瘤细胞的主力军T细胞滥杀无辜，正常细胞通过自身的PD-L1配体与T细胞的PD-1识别，可阻止T细胞的进攻杀害。肿瘤细胞通过相同的方法，蒙骗T细胞无法正确识别肿瘤细胞，从而发生肿瘤免疫逃逸。免疫治疗则通过阻断相应的通路重新激活自身免疫系统，阻止肿瘤免疫逃逸，使肿瘤细胞伪装失效，进而正确识别肿瘤细胞，从而杀伤肿瘤细胞。这就是免疫治疗的作用机制。
问题二：免疫药物听起来很神奇，它们是如何激发免疫系统来对抗肺癌细胞的？
免疫药物，特别是临床常用的免疫检查点抑制剂，在对抗肺癌细胞中发挥着重要作用。在正常情况下，免疫系统通过识别并清除异常细胞（如癌细胞）来保护身体。
然而，一些癌细胞能够利用免疫系统的“刹车机制”逃脱免疫监视，例如通过表达PD-L1蛋白与T细胞表面的PD-1受体结合，从而抑制T细胞的活性。使得我们自己的免疫系统不干活。
针对这一机制设计的免疫药物，如PD-1或PD-L1抑制剂，可以解除这种抑制作用。当这些药物被给予患者时，它们会阻断PD-1与PD-L1之间的相互作用，使得T细胞不再受到抑制，进而恢复对癌细胞的有效识别和攻击能力。这样，原本因免疫逃逸而得以生存和增殖的肿瘤细胞就可能被重新激活的免疫系统所消除。
因此，通过使用这类免疫药物，患者的免疫系统能够更有效地定位并消灭肺癌细胞，从而改善治疗效果、延长生存期，并且在部分病例中，实现长期疾病控制。
问题三：都说免疫治疗是肺癌治疗的新希望，但它究竟是如何改变肺癌治疗格局的呢？
肺癌是我国最为常见的恶性肿瘤之一，已造成了我国乃至全球沉重的医疗负担。其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比85%，但我国NSCLC患者5年生存率仅约15%，临床诊疗水平亟待进一步提高。从最初非选择性化疗时代，治疗策略有限，仅有外科手术、放疗、化疗，从内科角度而言，可选用的药物屈指可数，肿瘤诊疗举步维艰。随后，靶向治疗时代到来，为驱动基因阳性患者带来希望之光，晚期患者的5年生存率也已超35%。免疫治疗时代紧随其后，免疫或免疫+方案改善了驱动基因阴性NSCLC患者的生存，尤其是PD-L1阳性患者，5年生存率已达30%以上。回顾近30余年的肺癌诊疗发展史，从病理组织学、基因诊断学的精准分类，到“靶免齐飞”的治疗格局，形成了化疗、靶向、免疫的肺癌治疗“三驾马车”，实现了慢病化的肺癌全程管理，丰富的治疗选择为肺癌患者带来了更前沿、更科学和更精准的治疗。
问题四：免疫治疗虽然火热，但是否每种免疫疗法都适合肺癌患者呢？还是说需要满足哪些适应症呢？
当然不是适合于每一位患者，对于非小细胞肺癌来说，主要用于EGFR,ALK基因野生型患者的治疗，目前免疫治疗与化疗联合可用于晚期患者一线治疗以及后线治疗。免疫治疗与化疗联合也可用于早期患者围手术期的治疗，或是中期患者放化疗后的维持治疗。对于EGFR突变患者的治疗，以靶向药物为主，在靶向耐药后可与化疗、抗血管生成药物联合用于后线的治疗。ALK融合突变患者不常规建议使用免疫治疗。对于小细胞肺癌而言，免疫治疗与化疗联合主要用于相对晚期也就是广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗中，后线也可以考虑使用。
问题五：免疫联合治疗是应该“单打独斗”还是需要打“组合拳”？
由于肿瘤具有较强的异质性和复杂的肿瘤微环境，免疫治疗如果只是“单打独斗”，可能效果并不显著。据统计，免疫治疗单一疗法对实体瘤的应答率通常只有20%左右。40%左右出现原发耐药，而且许多患者最终会出现继发性耐药的问题。那么，如何提高免疫治疗疗效？随着对免疫治疗的深入了解，发现与其他抗肿瘤模式强强联手，采用打“组合拳”的模式可以获得 “1+1＞2”的临床效果。
就驱动基因阴性的NSCLC一线治疗而言，免疫治疗是采取“单打独斗”还是联合，依据指南推荐，主要参考PD-L1的表达水平。
对于PD-L1高表达的患者，也就是PD-L1>=50%,可以采取免疫单药或者联合都是可以的；临床中，我们会遇到高表达病人，单纯免疫效果不好，但是和化疗联合以后，疗效特别显著的情况。而对于PD-L1 低表达的病人（1-49），推荐与化疗联合；当然，如果强烈反对化疗，单免也是可以尝试的。而对于PD-L1阴性的病人，则是需要免疫联合化疗，不推荐免疫单打独斗。
除了化疗，还有其他联合模式，比如：免疫治疗与抗血管生成药物（如贝伐珠单抗/小分子抗血管生成药物等）联用，
免疫与放疗联合，免疫与免疫联合，以及探索的免疫与ADC药物的联合等多种方式。每一个“组合拳”的选择，都需要根据患者的具体情况以及药物的安全性和有效性数据来综合判断，目的是为了使免疫治疗能发挥其更大的价值，让更多的肺癌患者从免疫治疗中获益。
问题六：看来1+1＞2，那免疫治疗都能和哪些疗法联合使用呢？正如问题所说，有时候联合用药可以起到协同增加疗效的作用。在肺癌患者中，可以有多种联合模式，包括单药使用，或免疫联合化疗、或者联合抗血管靶向治疗、免疫联合放疗，两种ICI的联合，以及新药ADC和免疫的联合治疗，甚至在一些靶向治疗耐药患者中化疗、免疫、抗血管生成三药的联合应用。而在临床上多采用免靶联合，或者化免联合就能达到较好的效果，而在一些特定人群中，比如部分PD-L1高表达的瘤负荷小的患者中，单免也有较好的效果。
问题七：评估免疫治疗的效果时，除了看肿瘤大小，还有哪些指标能反映其真实疗效？
通过体检浅表肿物大小或是影像学检查CT，磁共振等评价肿瘤大小是相对客观的疗效评价方法。医生也可以通过患者肿瘤伴随症状的缓解情况来评价治疗的效果，比如癌痛减轻也可以说明治疗有效。
问题八：听说免疫治疗也有副作用，那么这些副作用通常是什么？我们又该如何应对？
我们刚才提到，免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂）的作用方式是通过激活人体免疫系统来对抗肿瘤，那么，在这个过程中，有时会出现免疫过度激活攻击其他组织，从而产生一系列副作用，这些副作用被称为免疫相关不良事件。常见的irAEs包括但不限于：
1. 皮肤毒性：表现为皮疹、瘙痒或严重的白癜风样皮损，处理措施可能包括使用激素类药物以减轻炎症和免疫抑制作用。
2. 胃肠炎：出现腹泻、便秘、恶心、呕吐等症状，轻度时可通过调整饮食，严重时需要给予抗腹泻药物及必要的支持性治疗。
3. 肝炎：患者可能出现黄疸、转氨酶升高等肝脏功能异常表现，治疗上需采用激素、丙种球蛋白以及护肝药，并根据情况采取抗感染等措施。
4. 肺炎：可引起发热、咳嗽、胸闷、气促等症状，治疗中可能需要大剂量激素、抗生素及免疫球蛋白的联合应用。
5. 内分泌系统紊乱：如甲状腺功能亢进或减退、垂体炎等，需要内分泌科医生指导下的激素替代治疗。
6. 神经毒性：罕见情况下，可能会对神经系统造成影响，出现头痛、眩晕、肌肉无力甚至危及生命的横贯性脊髓炎等症状，需要针对性的免疫抑制治疗。
7. 心血管毒性：极少数情况下可能发生心肌炎或其他心血管并发症，需要密切监测并及时就医。
应对免疫治疗副作用的基本原则：
1、早期识别：通过定期监测患者的身体状况和实验室指标来早期发现irAE。
2、根据程度分级管理：依据irAE的严重程度（通常分为1至5级），采取不同的处理策略。对于≥2级的irAE，通常会暂停免疫治疗，并启动适当的药物干预。
3、个体化治疗：针对不同器官系统的irAE采取特定的治疗方案，如使用糖皮质激素进行全身或局部的免疫抑制。
4、联合多学科团队：涉及多个器官系统的irAE可能需要风湿免疫科、消化内科、呼吸科、皮肤科等多个科室共同参与制定治疗计划。
5、患者教育与沟通：确保患者了解潜在副作用及症状变化时的紧急联系方式，以便及时就医处理。
问题九：肺癌患者接受免疫治疗后，是否还需要进行定期的复查和监测？
依据复查的目的不同，安排复查的时间不同，具体复查的项目也不同。临床中具体使用免疫治疗的药物和方案千差万别，因此，还需要结合患者的实际情况和主管医生的要求来安排。建议一：正式开始治疗前，除了确诊必须的病理、基因检测报告、CT等影像学资料外，建议在开始治疗前的一周内全面筛查患者基线的脏器功能，包括血常规、肝功、肾功、甲功、心肌酶、脑钠肽（BNP）、尿常规、心电图、胸部CT等，以及炎症指标（如CRP、白介素）等。同时作为以后复查的基础数据，供以后复查时对比。建议二：如果是单用免疫治疗，首次复查的时间可以适当推迟，一般来说4周到6周都是可以接受的。如果复查的目的是了解免疫治疗是否起效，则时间更可以推迟到8-12周。建议三：如果联合化疗、靶向药物进行免疫治疗，则复查的时间安排遵从化疗、靶向药物的时间。
监测患者治疗过程中的副作用，主要进行如下相关检查：
建议一：如果患者无主观上的不适和明显的症状，则建议行常规检查，包括血常规、肝功、肾功、心肌酶、脑钠肽（BNP）、尿常规、心电图、胸部CT等。
建议二：如果有体征和症状，则必须有针对性的做一些特殊检查。如怀疑心肌炎者，应快速完成心电图和心脏血清生物标记物的评估，包括肌酸激酶和肌钙蛋白水平；怀疑垂体炎时，需要完善血清皮质醇、卵泡刺激素、黄体生成素、促甲状腺激素和游离四碘甲状腺原氨酸（T4）水平、以及男性睾酮水平、女性雌激素水平的测定，同时完善脑垂体磁共振成像。
建议三：评估疗效主要依据影像学如CT肿瘤标志物等检查。如果高度怀疑有骨转移、脑转移则建议行骨扫描、头颅CT、MR等检查。
主持人结尾：好的，非常感谢三位老师的精彩讲解。相信通过刚刚的分享，大家会更加了解肺癌免疫治疗的相关知识。肺癌免疫治疗作为一种新型的治疗手段，已经在临床实践中取得了显著的疗效。随着研究的深入和技术的不断进步，相信未来免疫治疗将在肺癌的治疗中发挥更加重要的作用。好了，本期节目到这里就要结束了，感谢您的收看，我们下期再见。