本文为转化医学网原创，转载请注明出处
作者：Sophia
导读：免疫检查点抑制剂 （ICIs） 与化疗相结合已成为缺乏驱动基因突变的非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者的标准治疗方法。可靠的生物标志物对于预测治疗结果至关重要。来自各种癌症的新证据表明，血清代谢物的早期评估可以作为预测结果的有价值的生物标志物。
近日，上海交通大学医学院研究人员在《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上发表题为“Association of metabolomics with PD-1 inhibitor plus chemotherapy outcomes in patients with advanced non-small-cell lung cancer”的研究论文，研究观察到低 N-（3-吲哚乙酰基）-L-丙氨酸水平与扩展 PFS 作为独立预测因子之间的相关性。因此，N-（3-吲哚乙酰基）-L-丙氨酸可能具有预测临床实践中接受化学免疫治疗的 NSCLC 患者的治疗效果的潜力。
https://jitc.bmj.com/content/12/4/e008190.info
研究背景
01
近年来，随着靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或其程序性细胞死配体-1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，缺乏驱动基因突变的非小细胞癌症（NSCLC）的治疗前景发生了实质性转变。免疫治疗已从二级治疗选择过渡到初级治疗，涵盖晚期到局部晚期甚至早期疾病，并从单剂治疗演变为联合治疗。尽管ICIs具有显著的优势，但只有有限的一部分患者（约20%）对免疫治疗有持续的积极反应，而有些患者会出现严重的不良反应或没有反应。越来越多的证据表明，与单一治疗相比，联合治疗可以通过增强免疫系统激活来提高免疫治疗的疗效。具体而言，ICIs和化疗的联合已成为缺乏致癌驱动因素改变的晚期NSCLC患者一线或二线治疗的标准。
随着免疫疗法的进步，它面临着新的挑战，特别是在确定合适的生物标志物来预测治疗反应方面。到目前为止，已经探索了各种潜在的生物标志物，以识别更有可能对 ICI 产生反应的患者。目前，唯一经过验证的预测生物标志物是 PD-L1，尽管其具有不确定的预测价值。一般来说，PD-L1 高表达的患者（定义为肿瘤比例评分 （TPS）≥50%）往往对免疫治疗表现出更好的反应，但在 TPS<1% 的患者中也观察到临床益处。这种变异性可以部分归因于肿瘤的时间和空间异质性。此外，基于血液的肿瘤突变负荷 （bTMB） 已成为免疫治疗的候选生物标志物，可以通过血液检测进行评估。然而，bTMB 没有普遍接受的临界值，bTMB 与 ICI 治疗效果之间的关系似乎是非线性的。从本质上讲，较高的 PD-L1 表达和升高的 TMB 赋予了更高的免疫治疗反应的可能性，但肿瘤免疫是一个受多种免疫抑制和免疫刺激因素影响的动态和复杂的过程，用单一生物标志物预测免疫疗法的疗效仍然具有挑战性。此外，免疫治疗联合化疗已成为临床上治疗无驱动突变的 IIIB-IV 期 NSCLC 患者的标准做法，即使在 PD-L1 表达阴性或低表达的情况下也是如此。化学免疫疗法显然需要有效且易于获取的生物标志物，因此，必须全面探索此类生物标志物。
代谢物在塑造疾病表型方面起着至关重要的作用，这是基因组和环境因素之间复杂的相互作用的结果。虽然基因组学和蛋白质组学是成熟的领域，但代谢组学是一门新兴的组学学科，能够在规定的时间范围内对生物系统中的所有低分子量代谢物进行定性和定量分析。这使它成为研究代谢物与疾病发展之间联系的宝贵工具。许多代谢物与 NSCLC 的进展有关，然而，在接受ICI联合化疗的NSCLC患者中，代谢物与结局之间的关系仍不清楚。此外，血液样本是代谢组学中最常见的样本类型之一，因为它们具有临床优势：易于采集、适合动态监测和微创。这些因素凸显了血清代谢物作为接受 ICI 化疗的 IIIB-IV 期 NSCLC 患者预后生物标志物的潜力。
研究结果
02
本研究纳入了200名接受一线或二线PD-1抑制剂联合化疗的晚期NSCLC患者和50名接受一线化疗的患者。接受联合治疗的200名患者被分为发现组（n=50）和验证组（n=150）。根据无进展生存期PFS标准（PFS≥12 PFS＜12个月）。在治疗开始前收集所有患者的血清样本进行非靶向代谢组学分析，目的是识别和验证可以预测免疫疗法加化疗疗效的生物标志物。此外，根据其中位数将经验证的代谢物分为高类和低类，并使用Cox回归模型分析接受联合治疗的患者中它们与PFS的关系。
考虑了化疗的影响后，我们在发现和验证集中发现了两种显著的差异代谢物：N-（3-吲哚基）-L-丙氨酸【 N-(3-Indolylacetyl)-L-alanine 】和灭多威【methomyl】（VIP>1和p<0.05）。值得注意的是，在预后较差的组中观察到两种代谢产物的上调。在PFS的单变量分析中，较低水平的N-（3-吲哚基）-L-丙氨酸与较长的PFS相关（HR=0.59，95% CI，0.41至0.84，p=0.003），并且较低水平的灭多威也表明PFS延长（HR=0.67，95% CI，0.47至0.96，p=0.029）。在PFS的多变量分析中，较低水平的N-（3-吲哚基）-L-丙氨酸与较长的PFS显著相关（HR=0.60，95% CI，0.37-0.98，p=0.041）。
总之，我们的研究表明，在联合治疗之前，用非靶向代谢组学检测患者血清中的N-（3-吲哚基）-L-丙氨酸可以预测治疗的疗效。与检测PD-L1表达相比，我们的生物标志物的优点是更方便、更动态，并且似乎与PD-L1表达协同工作。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/12/4/e008190.info
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
热门·直播/活动
上海｜06月14日-16日
▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！
北京｜09月20日-21日
▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！
点击对应文字 查看详情