The Meltdown Pathway: A Multidisciplinary Account of Autistic Meltdowns 崩溃之路：自闭症崩溃的多学科解释
摘要 (2.5万字)
自闭症爆发是由感觉和认知压力引起的一种无意识的强烈挫败感、愤怒和经常伴随身体暴力的发作，这种压力通常能被神经正常的人所容忍。虽然将近70%的自闭症个体显示出与爆发相关的“危机行为”，但导致这种不良反应的神经机制尚不为人们所了解。到目前为止，这一情况妨碍了对一种专门的治疗干预——超越传统药物——以减少其发作频率和严重程度的进展。在这里，我们旨在启动一个关于爆发病因的跨学科对话。在这样做的过程中，我们将爆发视为潜在慢性过度警觉和对客观无害压力因素的急性过度反应的结果，这些压力因素对神经正常人来说是可以容忍的，这是由于颞叶皮质的差异所驱动的——这是一个多模式整合中枢，适应自主状态和行为以满足环境需求。我们首先从神经生理学的角度讨论爆发，认为颞叶内部低连接性导致迷走神经撤退和交感神经过度兴奋，从而导致自闭症的慢性过度警觉，并降低了这些人在经历爆发之前所能容忍的压力因素的阈值。接下来，我们转向神经心理学，并提出证据表明，爆发反映了在急性评估环境中模糊危险信号时无法正确整合情境证据的能力，特别是社交提示，这一过程被称为神经感知。最后，我们基于当代的自闭症预测编码理论，认为爆发最终是由于在内感层次结构中的感官衰减和连贯深度推理的慢性失败所驱动的，可能与婴儿期缺氧素的缺乏有关。在整个过程中，我们综合每个观点，构建了一个多学科、基于颞叶的爆发模型。
关键词：自闭症谱系障碍、前颞叶、神经感知、预测编码、多迷走神经理论
1 简介
“想象一下，你无法在你生活的每一分钟中都让周围的噪音消失。你会不会有一个崩溃的点？”（Lipsky & Richards, 2009）
自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育疾病，其特点是社交沟通、认知灵活性和感觉处理方面的核心缺陷。自闭症表型的社交认知方面通常是最容易识别的，因为它们影响了社交功能的基本方面——从情感互惠和关系形成到通过言语和非言语线索进行交流（美国精神病学协会，2013年）。然而，感觉处理的异常也是自闭症表型的核心特征。具体而言，患有ASD的人被认为对感觉输入有“超或亚反应，或对环境中感觉方面的异常兴趣”（美国精神病学协会，2013年）。与利用先前的经验来构建他们的感觉现实的完整、一致的画面不同，患有自闭症的人倾向于专注于他们环境中的细微细节（Lawson等人，2014年；Palmer等人，2017年；Van de Cruys等人，2014年）——比如一个关闭的电视机发出的嗡嗡声以及客人离开房间后空气中仍然残留的香水味（Belek，2019年；Bertone等人，2005年；Happe & Frith，2006年；Iarocci & McDonald，2006年；Lane等人，2019年；Smith等人，2015年；Smith Roley等人，2007年）。
对听觉（Rotschafer, 2021; Yamasaki等，2014年）、视觉（Ashwin等，2009年）、触觉（Fukuyama等，2017年）和嗅觉（Ashwin等，2014年）刺激的慢性过敏性可能导致“感觉过载”——一种充满过多和压倒性细节的令人沮丧的感觉体验。尽管不同的自闭症患者可能会受到压倒性的不同环境刺激或情境的影响（Cesaroni & Garber, 1991; Grandin, 1992; Kern等，2006年; Kientz & Dunn, 1997; Marco等，2011年; Tecchio等，2003年; Watling等，2001年），但患有ASD的人在经历感觉过载时普遍报告出现强烈的身体和情绪困扰（Belek, 2019; Jones等，2003年; Leekam等，2007年; Marco等，2011年; Pellicano，2013年）。由过敏引起的困扰的行为表现可以采取多种形式，这是本文的主要关注点。
1.1. 自闭症崩溃的临床描述：
患有自闭症的人，尤其是那些被诊断为高功能自闭症的人，通常通过“关门”，或完全撤离他们的环境来应对感觉过载（Belek，2019; Lipsky，2011b）。然而，关闭过程可能会迅速发展为，或被激活的交感神经系统所显示的攻击性行为所绕过—一种被称为“行为危机”（或通俗地称为“崩溃”）的临床表现（Beversdorf等，2008; Guinchat等，2015; Lipsky，2011b; McGonigle等，2014; Vasa等，2020）。处于危机状态的患者通常会向护理人员打击、踢、咬或逃离，给所有相关人员带来困扰的情况（Alhaddad等，2019; Debbaudt，2009; Mazefsky & Handen，2011）。据估计，有68%的自闭症儿童和青少年在生活中某个阶段显示过这种攻击性行为（Kanne & Mazurek，2011），尽管目前没有流行病学数据可描述这些患者群体中崩溃本身的患病率。
正如近期文献所强调的那样，区分“发脾气”和自闭症崩溃的行为表型是至关重要的。虽然发脾气是有意识地展示反叛或愤怒以实现某种目标，但崩溃是一种无意识的强烈兴奋状态，表现为暴力和无法控制的爆发（Lipsky，2011b; Mazefsky & Handen，2011，第259页; Montaque等，2018）。在崩溃期间，自闭症患者的情境意识有限，口头推理受损，这使得仅通过理性讨论和安抚很难解决危机（Lipsky & Richards，2009，第17-18页）。这些行为观察结果，以及在经历危机的自闭症患者中普遍增强的交感兴奋迹象（Goodwin等，2006; Picard，2009），将崩溃状态描述为明显的“战斗或逃跑”反应（Lipsky，2011b; Lipsky & Richards，2009，第20页）。
1.2. 自闭症崩溃的原因：
尽管传统上将崩溃视为对感官过载的过敏性应激反应，但行为危机的实际原因在患者、情境和背景之间可能存在广泛差异。在她的第一手民族志研究《从焦虑到崩溃》中，Debroah Lipsky区分了由感官过载引起的崩溃和与认知任务有关的崩溃。感官崩溃是由于暴露于一个或多个过敏性触发因素而引起的，比如拥挤的公共场所（其中包含许多令人不安的视觉、听觉和触觉刺激）。相比之下，认知崩溃是指自闭症患者感到对某事发生的原因理解不完整或模糊时引发的。当他们对问题得到不满意或看似不合逻辑的答案，或者他们对未来的期望被日常生活中的不可预测的现实违背时，通常会发生这种情况。崩溃可能是由于整合多个信息片段、突然转变、时间限制、交流不畅和压倒性社交情境所带来的挫折引发的（Lipsky，2011a; Lipsky & Richards，2009）。崩溃反应也可以被视为“冰山尖端”——代表了几次令人不安的经历的不幸高潮，逐渐降低了自闭症个体的自我调节能力（Mesibov等，2005; Stark等，2015）。
类似自闭症崩溃的行为在神经典型人群中也能观察到。然而，这些反应通常在频率上有限，严重得多，并且是对更明显的应激事件的反应——例如亲人的突然离世（Ishida等，2015），极度疲劳（Scheydt等，2017; Süllwold，1991），或者暴露于急性身体威胁（Bracha，2004）。这引发了一个问题：为什么自闭症患者对认知和感官应激源表现出明显的交感兴奋，而这些对其他人来说是容易忍受的呢？我们可以以三种不同的方式组织我们对这个问题的思考，并对崩溃反应进行建模。自闭症患者要么（1）具有基础的过度警觉（“自闭症过度警觉”），这降低了他们能够忍受的额外应激源的阈值，使他们在经历战斗或逃跑反应之前；（2）解释触发崩溃的认知或感官应激源比神经典型人看起来更危险或更具威胁性（换句话说，他们经历“过度反应”）；（3）两者兼而有之。
1.3. 目标：
在本文中，我们探讨了目前的证据表明，自闭症危机行为是自闭症过度警觉和过度反应的结果。通过这样做，我们的目标是启动一个关于自闭症崩溃背后神经基质的跨学科对话。具体来说，我们试图通过三种不同的自闭症文献视角来理解崩溃。首先，我们利用神经生理学文献来构建自闭症过度警觉——以及由此引发的崩溃——作为岛叶皮质内假连接性的行为相关性。岛叶是一个多模态整合中心，同时与行为并行处理（自下而上）和协调（自上而下）自主神经系统的活动，这两个过程分别称为内部感觉和内部感觉推断（Benarroch，2019; Craig，2009）。然后，我们转向神经心理学，并认为自闭症过度反应和崩溃反应反映了岛叶神经预知的基本失败——一种综合环境证据并调整自主神经和行为状态以应对环境挑战的次人威胁评估。最后，我们应用了一个预测编码框架，并认为慢性过度警觉、急性过度反应和崩溃反映了内部感觉层次结构内的一致深度推断的失败。在每个部分中，我们综合了这三种观点，以显示自闭症崩溃是环境相关威胁评估的急性（过度反应）和慢性（过度警觉）失败的表现，很可能是由于前岛皮质功能失调引起的。
2. 神经生理学视角：自闭症患者岛内连接性低下导致慢性过度警觉：
2.1. 多迷走神经理论：
在他的多孔神经理论中，Stephen Porges（1995，2001，2007）认为哺乳动物对威胁的自主和行为反应可以分为三个明显的“种系阶段”。他将阶段I的反应描述为回避行为和与非髓鞘迷走神经的活动相关联的“关机”，非髓鞘迷走神经是一种副交感神经传出纤维，起源于迷走神经背核（DMNV）。对威胁的交感神经战斗或逃跑反应被分类为阶段II行为，并与起源于脑桥腹内侧髓质（RVMM）的交感神经传出纤维的活动相关联。相反，通过髓鞘迷走神经的活动提供了一种平静的“阶段III”自主状态，髓鞘迷走神经是一种副交感神经传出纤维，起源于延髓的含糊核（NAmb）。阶段III的自主状态通常伴随着适应性的应对行为，包括自我安抚和社交沟通（Patriquin等，2019年；Porges，1995年；Silvani等，2016年）。
图2. 中枢自主神经网络：示意图展示了参与调节I、II和III期多迷走反应的下行自主神经途径。请注意，图中未显示的每个结构之间还有其他连接。缩写：mPFC，前额叶皮层；PVN，丘脑旁核；DMH，丘脑背内核；LH，侧丘脑；BNST，纹状体束核；PAG，导水管周围灰质；NTS，迷走神经束核；DMNV，迷走神经核；N. Amb，模糊核；RVMM，背内膝状核；d，背侧；l，侧侧；vl，腹外侧。使用BioRender.com创建。
2.2. 岛叶在自主调节、感觉处理和行为中的作用：
覆盖在中枢自主神经网络中的反射性脑干回路上的是一个强大的皮层结构，它支持动物对威胁的微妙、情境敏感的自主反应。换句话说，皮层水平的处理帮助生物选择最适合其情境的多迷走反应。皮质自主神经网络中的关键参与者包括前额叶皮质（McKlveen等，2015年）、前扣带皮质（Gianaros等，2005年；Luu＆Posner，2003年）和岛叶皮质（Cechetto，2014年；Silvani等，2016年）。我们将在接下来的讨论中重点关注岛叶皮质，这是一个协调底层内感觉（对内部身体状态的感知）、感觉运动处理和社会情感功能与顶层自主控制的皮质中枢（Uddin等，2017年）。为了我们的目的，我们将回顾目前关于岛叶皮质作为底层感觉整合皮质（Gogolla，2017年）和顶层调节自主神经系统（ANS）的证据。
岛叶皮质被认为是第一个接收和处理来自内脏器官的底层内感觉数据（即心脏活动、血压、消化过程等）的皮质继电站。然而，除了作为主要的内感觉皮质外，岛叶皮质还作为一个多模态整合中枢，利用外感觉感觉数据来对周围身体状态进行情境化处理（Benarroch，2019年；H.C. Evrard，2019年）。有充分的证据表明，负责携带听觉、视觉、前庭、本体感、味觉、嗅觉和与疼痛相关的感觉数据的丘脑-岛叶和皮质-岛叶传出通路终止在人类的岛叶皮质中（Baier等，2013年；Benarroch，2019年；Chikazoe等，2019年；Deen等，2011年；Frank等，2014年；Lopez等，2012年；Mazzola等，2017年）。
除了在自下而上的内感觉处理中的作用之外，岛叶还在自上而下的自主神经和行为调节中发挥了补充作用（Craig，2009年；Goswami等，2011年；Taylor等，2010年）。作为中枢自主神经网络的最高层，岛叶整合了传入的内感觉和外感觉感觉数据流，并选择最适合当前情况的多迷走反应。通过这种方式，岛叶成为了身体和外部世界之间至关重要的十字路口。需要强调的是，岛叶的活动不仅仅引发自主反射。相反，它通过引发自主和行为状态的平行转变来准备有机体应对环境挑战（Gehrlach等，2019年；Rogers-Carter等，2018年）。例如，Gehrlach等（2019年）证明，在小鼠中，通过光遗传学激活后岛叶皮质可以同时增加呼吸速率和防御行为。岛叶与运动指令中枢（包括主要运动皮质、辅助运动区和前辅助运动区）之间的相互连接使得岛叶能够影响运动计划并塑造行为（Benarroch，2019年；Ghaziri等，2017年）。灵长类动物岛叶皮层的细胞结构和功能连接总结如图3所示。
尽管岛叶处理自主调节的角色已经得到确认，但映射触发威胁反应不同的谱系阶段的特定岛叶位置却更为困难。补充表1回顾了对负责自上而下交感神经和副交感神经控制的岛叶位置（分别称为升压和降压位点）的鉴定进展。如表中所述；过去三十年里在啮齿动物和人类受试者中进行的损伤、微刺激和神经影像学研究取得了非常复杂的结果。这可能是由于物种间差异、方法差异、样本量不足以及在脑部映射研究中使用人类受试者的局限性所致。此外，曾经主导该领域的假设，比如将交感神经和副交感神经控制假定为分别位于右侧和左侧岛叶，现在已经被新的矛盾证据所质疑。
因此，我们必须认识到，升压和降压岛叶位点在右-左和前-后轴上的精确定位仍然是一个持续进行的研究领域。然而，就我们的目的而言，我们认为Beissner等人（2013年）和Chouchou等人（2019年）定义的区域是最可靠的候选地点。通过对43个神经影像学研究进行全面的荟萃分析，Beissner等人（2013年）确定了双侧前岛内的副交感神经相关位点和左侧后岛和右侧腹侧AI内的交感神经相关位点。Chouchou等人（2019年）建立了一个略有不同的、更一般的前/后岛刺激与副交感神经/交感神经心输出之间的因果二分法。具体来说，他们观察到，心脏升压区主要位于后岛，而降压区位于中岛前部。考虑到后者所使用的大样本量和建立的因果关系，我们将强调Beissner和Chouchou的前-后框架在我们对中枢自主神经网络的模型中。具体而言，我们将把心脏降压区主要定位在岛叶的前极附近，双侧，将心脏升压位点主要定位在左侧后岛和右侧腹侧岛。升压和降压位点通过在中枢自主神经网络内启动不同的自上而下运动通路来施加其各自的自主反应（Silvani等，2016年）。事实上，升压和降压位点投射到侧腹下核、桥脑旁核和NTS的拓扑不同的区域（Yasui等，1991年）。升压区还更多地与BNST（Yasui等，1991年）和杏仁核（Cerliani等，2012年；Ghaziri等，2018年）相联系，这两者都与第II阶段的交感神经输出相关联（Lebow和Chen，2016年）。
2.3. 自闭症慢性多迷走神经功能障碍（自闭症过度警觉）的证据
图 1. 自闭症过度警惕和过度反应建模 (a-c) 示意图比较了神经典型者和自闭症个体在基线和行为崩溃期间的相对压力水平（任意单位），这对于三种崩溃模型是预期的。(a)中的图表代表自闭症过度警惕，它将自闭症崩溃建模为基线自主过度警惕的产物，降低了他们在经历战斗或逃跑（类似崩溃）反应之前可以忍受的额外压力源的阈值。(b)中的图表模拟了自闭症的过度反应，认为自闭症患者将引发崩溃的认知或感觉压力源解释为比神经正常人看起来更危险或更具威胁性。(c) 将自闭症崩溃视为过度警惕和过度反应的产物。在每个模型中，自闭症患者的崩溃触发因素要么是烟花（感觉压力源），要么是计划改变（认知压力源），而对于神经正常患者来说，崩溃的触发因素是更明显的压力重大生活事件，例如亲人的突然去世。使用 BioRender.com 创建。
ASD患者在文献中被广泛描述为慢性缺乏“迷走神经制动器”，这阻碍了他们在面对非威胁性但不可预测的情况（如社交遭遇）时采取第III阶段的应对策略（Bal等，2010年；Patriquin等，2019年；波吉斯，2005年）。在ASD中这种慢性“迷走神经撤退”的持续性得到了RSA的比较评估的支持，RSA是一种代表性的副交感神经输出的指标，与心脏活动的迷走调节呈正相关（Tonhajzerova等，2016年）。几项研究表明，与典型发育正常的对照组相比，自闭症个体的RSA分数明显较低（Bal等，2010年；丹佛，2004年；Edmiston等，2016年；Guy等，2014年；Ming等，2005年；Neuhaus等，2014年；Patriquin等，2019年；波吉斯等，2013年；Sheinkopf等，2019年；Toichi＆Kamio，2003年；Vaughan Van Hecke等，2009年）。此外，在连续暴露于不同感觉模态（视觉、嗅觉、听觉等）的感觉挑战中，自闭症儿童的RSA分数不像神经典型个体那样在模态之间显示出很大的变化（Schaaf等，2015年）。患有ASD的人也具有较低的HF-HRV指数（Bharath等，2019年；Matsushima等，2016年）——这是一个相关指标，直接预测副交感神经的心脏迷走输入（Beissner等，2013年；Rajendra Acharya等，2006年）。此外，已经显示迷走神经刺激可以改善患有共病癫痫障碍的ASD患者的一些认知症状（Murphy等，2000年；Park，2003年；波吉斯，2005年，第72-73页），进一步证实了迷走神经在自闭症中的作用。
关于自闭症谱系障碍（ASD）中交感神经异常的作用尚无共识，尽管报道普遍指向交感神经过度活跃作为自闭症高度警觉的常见介导因素。这一模型得到了生理证据的支持，即自闭症患者具有增强的基线瞳孔扩张（Anderson＆Colombo，2009年；Anderson等，2013年；Blaser等，2014年）和升高的皮肤电活性（EDA）——一种非侵入性标志，用于表示交感神经输出（Hirstein等，2001年；Kushki等，2013年）。文献还表明，与神经典型者相比，ASD患者血浆中的去甲肾上腺素（NE）水平增高——这是交感神经系统的主要神经递质（Cook，1990年；Israngkun等，1986年；Lake等，1977年；Launay等，1987年；Leboyer等，1994年；Leventhal等，1990年）。这一发现进一步得到了关于自闭症患者尿液中儿茶酚氨酸（VMA）（Bharath等，2019年）和同香草酸（HA）（Kałuzna-Czaplińska等，2010年）基线水平较高的观察的支持——这两者都是儿茶酚胺分解产物，与神经典型者相比，自闭症患者的这些水平更高。
此外，已观察到给予自闭症患者β-肾上腺素受体拮抗剂后，口语问题解决能力的改善和大脑皮层功能连接的增加，这些药物能够阻断NE的交感神经兴奋作用（Anderson等，2013年；Beversdorf等，2008年；Narayanan等，2010年）。这些发现表明，交感神经过度活跃在与ASD相关的社交和认知行为中起着重要作用。尽管有这些发现，但近期的几项研究报告几乎在上述每个参数上都得到了零值或矛盾的结果，包括EDA（Bujnakova等，2016年；Fenning等，2019年；Gu等，2015年；Panju等，2015年）和VMA水平（Minderaa等，1994年）。这可能反映了研究之间的方法差异以及自闭症不同个体基线交感张力的实际变化。因此，尽管有关ASD普遍存在的自主神经撤退的强有力证据，但在庞大而异质的ASD人群中，交感活性可能存在个体间的差异。
2.4. 自闭症多迷走神经功能障碍的神经基础：
近年来，研究人员考虑了几种神经基质来理解与ASD相关的显著自主神经异常。脑干核团，如DMNV（Kamitakahara等，2017年）和NAmb（Delafield-Butt＆Trevarthen，2018年；Kamitakahara等，2017年），被认为是ASD相关功能障碍的可能部位，因为它们在介导第I和第III多聚伐哥反应中的近端角色。然而，很少有实证证据支持这些特定脑干结构在自闭症中的功能失调（Dadalko＆Travers，2018年；Delafield-Butt＆Trevarthen，2018年；Rodier等，1996年）。McGinnis等（2013年）提出了对自闭症中NTS功能失调的挑衅性分析。他们认为NTS极易受到缺血和毒素积聚的影响，而这两者都被提出是ASD的风险因素（Desoto＆Hitlan，2007年；Driscoll等，2018年；Modabbernia等，2017年；Palmer等，2009年；Roberts等，2013年；Skogheim等，2021年；Windham等，2006年），这是由于其血脑屏障的增强透析孔。他们的评论还提供了证据表明，脑血流是一种由副交感神经介导的现象（Truijen＆Van Lieshout，2010年），已知在自闭症中全球性抑制（Bjørklund等，2018年；Burroni等，2008年），由NTS控制。他们表明，尽管损伤NTS会影响脑血管自主调节（Ishitsuka等，1986年），但NTS刺激会增加皮层血流（Golanov＆Reis，2001年；Nakai＆Ogino，1984年），表明NTS本身的功能失调或控制它的调节机制可能是ASD相关自主神经异常的原因。
一些研究还提出杏仁核是自闭症过度警觉的主要调节者（Bal et al., 2010; Kushki et al., 2014; Ming et al., 2005; Patriquin et al., 2019; Vaughan Van Hecke et al., 2009）。然而，迄今为止，还没有研究提供具体的神经机制来解释杏仁核功能障碍如何导致迷走神经退缩。该领域的研究人员现在认为，研究杏仁核参与的更广泛的神经网络的功能障碍可能更有希望（Zalla＆Sperduti，2013），特别是关注调节这种边缘结构的高级皮质区域（伯明翰） 等人，2011；保罗等人，2010）。正如之前所强调的，自闭症过度警惕会同时出现自主神经和行为症状。如果病理生理学的部位位于中枢自主网络的脑干或皮层下成员，自闭症谱系障碍将是一种外周自主神经功能障碍，我们不会看到如此严重的社会和行为相关性。鉴于自闭症谱系障碍患者的迷走神经退缩伴随着社会认知、情绪和行为调节的缺陷，这必然意味着中枢自主网络最高皮质水平的功能障碍（这三种功能在此协调），而不是外周或脑干 等级。这些观察结果特别表明，岛叶皮质功能障碍（我们之前将其描述为自主神经、社交和情感功能的纽带）（Craig，2009、2015；Shura 等人，2014）可能是自闭症自主神经症状的基础。
2.5. 孤岛对自闭症过度警惕的贡献：
神经解剖学观察进一步证实了岛叶在自闭症崩溃中的作用。在过去的二十年中，几项研究报告了自闭症患者前岛叶在各种实验任务和条件下的低活性（Di Martino等，2009年；Eilam-Stock等，2014年；Paakki等，2010年；Pitskel等，2011年；Silani等，2008年；Uddin和Menon，2009年）。此外，Failla等人（2017年）报告了自闭症儿童前岛叶与后岛叶之间连接减少的证据——这是ASD的解剖特征，得到了附录表3总结的研究的支持。在这种岛叶内部连接减少的背景下，自闭症中前岛叶的活动降低可以理解为沿着后前轴的岛叶处理受损的结果。这理论上将限制中部和前部岛叶接收的神经输入，导致这些脑区域执行的行为功能出现缺陷。事实上，AI的低功能已经被动用来解释与ASD相关的社会情感和认知缺陷（Caria & de Falco，2015年；Di Martino等，2009年；Nomi & Uddin，2015年；Odriozola等，2016年；Uddin & Menon，2009年）。
图4. 崩溃途径：自闭症过度警惕的神经生理模型：抵达后部岛叶的内感觉数据沿着内岛叶束从后部到前部岛叶逐渐进展。将这些数据与外感觉数据、边缘线索和认知线索在中部和前部岛叶整合，将内部身体状态置于外部世界之中。岛叶利用这些整合的内感觉和外感觉数据来选择对新颖的、潜在威胁的外部刺激采取适当的自主神经和行为反应（或者是I、II或III阶段的多迷走神经反应）。在自闭症中，前后岛叶之间的低连接性阻止了整合的感觉数据传递到前部岛叶。我们认为，这会增强前岛叶活动，持续减弱后岛叶活动，导致自闭症过度警惕。缩写：ACC，前扣带皮层；dlPFC，背外侧前额叶皮层；vmPFC，腹内侧前额叶皮层。使用BioRender.com创建。
3. 神经心理学视角：神经感受的急性衰竭导致自闭症高反应
根据前面描述的慢性过度警觉模型，自闭症患者被预设为会在每个角落都隐藏着危险，并与世界进行互动。他们的基线自主神经生理和行为不断地调整以准备面对潜在的威胁情况。然而，除了这种基线过度警觉外，急性威胁评估过程的失败也可能导致情绪崩溃的发生。如前所述，情绪崩溃本身是对神经类型容易容忍的急性感官或认知触发器的阶段 II 反应，包括拥挤的公共场所、不舒适的服装、突然的转换和沟通不畅（Lipsky，2011a）。有记录显示，良性的触觉刺激会引发自闭症成年人的急性皮肤电反应，是神经类型的两倍，这表明自闭症患者将感官环境的急性变化解释为比实际情况更具威胁性（换句话说，他们经历“过度反应”）（图1b）（Fukuyama等，2017）。
在这一部分中，我们运用神经感知——基于神经心理学的威胁评估模型——来解释为什么自闭症患者倾向于对任何急性环境应激物（无论是熊还是烟花）做出即时而不可变的阶段 II 反应。换句话说，我们提出了一个基于神经感知的解释，解释为什么自闭症患者似乎缺乏对遇到新的、潜在（但不一定）威胁的感官数据进行急性部署迷走刹车的能力——这支持了过度反应（图1b）和情绪崩溃发病的感官过敏的作用。通过这样做，我们还试图通过处理我们的情绪崩溃基于神经生理学的模型留给我们的几个问题，来建立一个更完整的自闭症患者和神经类型者中由岛叶驱动的威胁反应模型。这些问题包括：神经类型者的岛叶如何决定哪些新的情况足够安全，不需要阶段 II 的反应，而是允许进入阶段 III 的反应，以及这与将降压区域限制在前岛叶的解剖学相关性如何？换句话说，后岛叶中新的、潜在威胁性刺激的处理如何不同于前岛叶——如果没有它，我们就会看到威胁反应的严重损害。神经类型者中的生物谱系威胁反应阶段的时间进展是否与岛叶的后-前轴上内感觉数据的解剖进展相关联？
3.1. 神经感受和多迷走神经理论：
当面对意外和潜在威胁的外感刺激时，大脑通过一种称为神经感知的潜意识过程来评估情况的“威胁水平”，并决定启动威胁反应的哪个阶段（例如，I、II 或 III 阶段）（Patriquin et al., 2019; Porges, 2004）。神经感知借助外感上下文线索、内感反馈和先前经验来：1）确定环境中的急性变化是否具有威胁性；2）相应地调节自主神经生理和行为（Porges, 2022）。例如，大脑整合了新遇到的陌生人的面部表情、姿势和语调，以确定它们是否安全或具有威胁性。然后，将部署支持性行为（第 III 阶段）或防御性行为（第 II 阶段）的行为库来应对当前情况。被认为具有威胁性的情况将取消抑制像杏仁核这样的边缘结构，并引发阶段 II 的战斗或逃跑反应。相比之下，在安全环境中的威胁反应往往是顺序进行的，不熟悉的刺激首先引发交感神经张力增加，随着刺激被认为是无威胁的，交感神经张力逐渐减弱，迷走刹车重新启动（Porges, 2004）。这种分步的交感神经撤退往往伴随着对变得持续或熟悉的外感刺激的杏仁核（Hoffman et al., 2007; Liberzon et al., 2000; Plichta et al., 2014; Williams et al., 2005）、体感（Mobascher et al., 2010）和行为习惯化（Wilson, 1987）。就我们的目的而言，当我们讨论神经感知时，我们专指对环境中新的、陌生的、意外的和潜在危险的变化进行的急性（1-2 分钟）评估。
3.2. 岛叶在神经感受中的作用：
图5. 前后岛的神经感知基本模型：岛叶独特地位于评估和控制个体自主和行为状态是否能够应对环境挑战。环境中的变化，即使可能（但不一定）具有威胁性，也将首先由后岛进行处理，后岛将启动初始的第II阶段自主和行为响应。前岛随后从环境中的多个安全和危险线索以及先前的经验中获得上下文信息，以进行更加细致、具有上下文敏感性的威胁评估。前岛中的抑制或增强区域随后可以维持第II阶段响应（对被视为具有威胁性的情况）或释放迷走神经制动（对被视为安全的情况）。当情况被视为安全时，第III阶段自主和行为状态的开始通常与杏仁核和感觉习惯化协调进行。
我们想强调这个模型的两个关键要素。首先，我们断言在后岛和前岛中用于引导神经感知的外感上下文线索可能是非常不同的。虽然前岛可以获取到完全整合和充分情境化的多模态数据，但后岛的神经感知则依赖于相对不情境化的信息。为了说明这种假设的差异，我们将使用一个意外的烟火表演的例子。想象一个年幼的孩子——他以前从未见过烟火——在游乐园和家人一起玩得开心。他最初认为自己的环境是安全的，并表现出第三阶段的自主神经和行为状态。突然间，他开始听到响亮的连续爆炸声，看到眼角闪烁的光。根据岛叶功能稳态模型，以下的多模态数据——我们称之为“神经感知线索”——在孩子看到烟火表演开始时汇集到他的后岛：重复爆炸声（危险线索）、闪烁的光（危险线索）、周围的人——包括他的父母——微笑和笑声（安全线索），以及（起初至少是）反映孩子最初平静自主神经状态的内感知数据（安全线索）。这些个别数据点报告的冲突信息尚未整合成孩子环境的一幅连贯画面。尽管存在这种不确定性，但光和爆炸声是相对明确的——尽管是一般的——潜在危险的直观迹象，孩子的新环境与其内部身体状态之间存在明显的不匹配。根据我们的模型，后岛将通过启动第二阶段的自主神经和行为响应来对这种不匹配做出反应。这对应于图 5 中的顶部水平面板和在安全但新奇的情境中威胁反应的第一部分。
要推翻这种初始的第二阶段反应，孩子的大脑必须得出结论，表明指示安全的神经感知线索实际上比指示危险的线索更可靠，他必须对烟火表演的其他人的反应更加自信，而不是对自己对它的内在反应（由面部表情、语调等表现出的）(Porges, 2009)。对于许多陌生的、潜在威胁的情况——从假日期间拥挤的商店到喧闹的毕业典礼，这种情况都是如此。此外，孩子可能会对他的父母和一个陌生人对烟火的反应产生不同程度的信心，这可能会导致孩子与家人在一起或单独时产生不同的神经感知模式。因此，权衡安全和危险线索的相对可靠性需要对每个线索进行充分的情境化——既在当前环境中，也在一个人的过去经验中。
在岛叶内部，这种要求苛刻的认知过程只能在前岛中发生。当神经感知线索到达岛叶的这一部分时，它们已经被前知识、观察学习线索和来自腹内侧和背外侧前额叶皮质（Gonzalez & Fanselow, 2020; Horga et al., 2011; Penick & Solomon, 1991; Stark et al., 2018; Szeska et al., 2022）、前扣带回皮质和顶叶（Chang et al., 2013; Deen et al., 2011; Gu et al., 2013; Nomi et al., 2016; Uddin et al., 2014）等因素充分整合和情境化。前岛还在解读和体现他人的情绪方面发挥着重要作用，这使得人们能够权衡周围人的反应，从而做出自己的威胁评估(Gu et al., 2012)。前岛中的神经感知对应于图 5 中的底部水平面板——在安全但新奇的情境中威胁反应的第二部分。总之，虽然前岛有能力权衡多个模糊感官证据的可靠性，以区分安全和危险的环境，但后岛却缺乏适当的上下文，只能以表面价值评估潜在的威胁。
我们的工作模型认为，在神经典型后岛中，神经感知的发生旨在为环境变化提供初始的行为和自主反应，而前岛则收集信息并进行更彻底和耗时的威胁评估。这引出了我们模型的第二个关键要素，我们希望强调的是：由于前岛可以在模糊的情况下进行高度信息化的威胁评估，因此它可以启动第二阶段或第三阶段的自主和行为反应。相比之下，由于后岛只能识别个别神经感知线索的固有威胁水平，所以当面临新的、潜在的威胁情况时，它只能启动第二阶段的反应。我们提出这可能是为什么抑制区域被限制在前岛，而压力区域分布于整个岛叶的原因（尽管它们主要集中在后岛）。
3.3. 自闭症患者的神经感受失败会导致过度反应：
许多人将自闭症患者的慢性警觉过度和急性过度反应描述为对安全与威胁的神经感知存在关键性失败，阻碍了对不熟悉刺激的第二阶段交感神经到第三阶段副交感神经反应的转变。这一观点得到了支持，因为有证据显示自闭症患者在各种感觉模式下对刺激的神经和行为适应性减弱。这些发现总结在附表2中。Green等人在2015年和2019年进行的一项特别有趣的研究表明，只有具有感觉过敏的自闭症青少年（这是感觉崩溃的已知原因）表现出对新的触觉和听觉刺激的杏仁核和感觉皮层的神经适应性减弱。将这些数据与我们上面对神经感知的讨论结合起来，表明自闭症中的感觉过敏（以及由此导致的过度反应和崩溃）可能有三种原因之一：（1）过分依赖基于前岛的威胁线索的神经感知；（2）在基于前岛的神经感知中对安全线索的依赖不足；或（3）仅使用基于后岛的神经感知来评估新的、潜在的威胁性环境变化。
在我们的神经生理学模型（图4）的背景下，这些原因都是可能的。我们“崩溃途径”模型的核心思想是，后岛内部的假连接性阻止了多模态数据沿后-前轴的逐渐整合，从而限制了对前岛的功能输入。如果假连接性较小，这可能限制了微妙但重要的神经感知线索（尤其是社交线索，如语调和面部表情）传递和整合到前岛。回到我们的烟火示例，这将阻止孩子能够自信地依赖环境中唯一的安全线索——周围的平静、快乐的人们。Hatfield等人（2017年）采用了类似的逻辑来认为，自闭症的内部感知、自主神经和行为相关性反映了沿着前-后岛轴的内部感知线索的整合和情境化受损——可能是由于内部岛的假连接性。另一方面，如果假连接性更严重，这将完全破坏了安全和危险线索传递到前岛，神经感知将完全发生在后岛。在这种情况下，孩子将不加区分地对环境中潜在威胁的变化做出反应——无论是熊还是烟火，都会产生无法减轻的第二阶段反应。
这种逻辑可以推广到理解为什么包含潜在危险模糊信号的安全情境——如拥挤的购物中心、地铁车厢或环境突然变化——会引发自闭症者的崩溃。我们想强调的是，在我们的模型中，由岛叶神经感知引发的I至III阶段多迷走反应并不类似于所谓的“低途径”处理危险信号的杏仁核所引发的自动、反射般的反应。后者是在几秒钟内发生的威胁反应，而多迷走阶段是在几分钟到几小时内部署的，对应于“高途径”威胁处理路线。我们还要强调，在我们的模型中，神经典型情况下可能仅在受到模糊危险信号的刺激后的极短时间内（几十秒到几分钟），才依赖于基于后岛的神经感知。这解释了为什么在安全环境中，第二阶段反应的行为和自主神经标志几乎不会表现出来，而很快就会被适应性的第三阶段反应取代。只有当从前岛的神经感知中获得的社交、经验和环境见解被削弱（或移除）——如在自闭症中——才能观察到基于后岛神经感知的急性行为和自主神经的后果。我们提出这些后果表现为崩溃。
4. 认知科学视角：崩溃的预测编码：
在前两节中，我们建立了自闭症崩溃的综合模型，其中前岛的慢性低活性阻碍了患有自闭症者有效利用上下文线索——尤其是社交线索——来解决环境中表示潜在危险的模糊感觉数据。我们认为，这表现为慢性警觉和对神经典型视为微不足道的感官刺激的急性过度反应（或“过敏”）。在本节中，我们讨论了我们的模型如何与当代的自闭症预测编码模型相契合。在过去的十年里，基于预测编码的感觉处理模型提供了新的思考方式，用于探讨自闭症的感觉和社交症状的神经机制。我们试图在这些观点的基础上建立并推进这样一种观点：自闭症中的慢性警觉、急性过敏反应，最终导致崩溃，反映了内感知预测编码层次结构中一致深度推断的失败。
4.1. 预测编码理论概述：
预测编码是一个神经认知框架，旨在解释层次化信息处理背景下的感觉知觉和行动。根据这一理论，中枢神经系统的更高区域生成关于感觉现象隐藏原因的递归性自上而下的预测，这些预测不断与感觉上皮报告的数据进行比较。如果这些数据与大脑的假设（称为“先验”）相符，则被认为是准确预测的，对于个体对其生活世界的持续感知不再具有“新闻价值”。因此，感觉信息（即预测误差）将不会被发送到更高的中枢神经系统区域进行进一步处理。然而，如果大脑的先验与感觉现实之间存在差异，则会产生预测误差（PE），并将其发送到皮层层次结构中（Ainley等，2016）。这个过程被称为“预测误差最小化”，在中枢神经系统层次结构内部和之间进行迭代，从外周反射弧到皮层。层次结构的每个级别都包含错误单元，其中传入数据与来自上一级别的自上而下的预测进行比较，并且期望单元，其中先验根据传入的PE进行更新，并反馈以进一步影响较低级别的错误处理。误差最小化确保只有新颖且因此相关的感觉信息被发送到更高的皮质区域进行感知推断。
在中枢神经系统的较低级别，生成模型发出相对具体的、与感觉通道相关的预测。换句话说，外感、本体感和内感数据的基本特征在不同的低级别层次中被处理。一旦预测误差达到层次结构的较高级别，它们就会遇到发出多模态预测的深层生成模型。这些先验预测的是树木的森林，限制了在一组连贯的环境上下文中整合多模态感觉数据。这使得在层次结构的每个级别上可以提取未预测的感觉数据更为复杂、抽象和上下文敏感的特征，从而创造了对环境的越来越丰富和清晰的描述。
预测编码理论根植于贝叶斯大脑假设的统计原理，根据预测编码的观点，自下而上的预测误差和自上而下的预测被看作是贝叶斯信念更新所必需的信息传递。换句话说，误差最小化会更新有关感觉输入原因的先验信念，将其转化为后验信念（即期望或表示）——生成自上而下的预测。从这个计算的角度来看，误差最小化类似于传感器报告的数据与大脑预测的数据之间进行的两样本t检验。与任何数据分析一样，感觉数据的中心和扩展在评估统计显著性时起着至关重要的作用。在预测编码中，精度量化了与各种（次个人）贝叶斯信念相关的扩展或不确定性。
具体而言，精度在数学上被定义为先验或预测误差分布的逆方差，因为它由大脑表示。换句话说，它量化了大脑预测的可预测性和感觉器官报告的可靠性。根据这个定义，被认为比上一级别期望更精确的任何层次的预测误差倾向于被大脑视为更可靠，并因此在误差最小化过程中承载更多的权重。相反，一个不精确的预测误差很难更新一个精确的先验。从神经学上来看，预测误差的精度被认为对应于浅层金字塔形细胞的后突触增益，后者受到注意力这一神经心理学构建的调节(Ainley et al., 2016).
从神经学角度来看，预测误差的精度被认为与浅表金字塔细胞的 postsynaptic 增益相对应，而这种增益反过来受到注意力这一神经心理学构建的调节。（Ainley et al., 2016; Friston, 2009, 2010; Quattrocki & Friston, 2014）。
真正的先验和预测误差的相对精确度是未知的，也必须由大脑进行预测。换句话说，在误差最小化过程中，大脑必须为不同的感觉数据流分配精度，就像我们选择可靠信息源一样（Friston, 2010; Van de Cruys et al., 2014）。在大脑中进行的这种“精度工程化”信息传递的一个关键方面是，它既包括对精确预测误差的注意力选择，也包括它们依赖于上下文的衰减。通过减少精度进行衰减是对注意力选择的重要补充；尤其是在过滤我们自己产生的冗余信息方面。这里可能最清楚的例子是眼球运动抑制：即在产生我们从未真正“看到”的自动生成的视觉流时，眼球运动产生的感觉精度的短暂降低。在响应环境变化中调节感觉层次的精度是大脑适应误差最小化以适应其不断变化的环境中的一种方式（超越更新深层生成模型发布的多模态预测）（Seth & Friston, 2016）。在这个框架下，大脑被看作是一个不断整合以前的经验、多模态的上下文线索和生物体状态来选择可靠信息流并生成适应性感知经验的统计器官（Hohwy, 2013; Hsu et al., 2020; Van de Cruys et al., 2014）。
4.2. 跨外感受和内感受域的主动推理：
在预测编码框架内，预测误差除了通过信念更新调节感知之外，还可以通过行动来实现自上而下的预测（Friston, 2016; Seth & Friston, 2016）。主动推断是指预测误差可以通过感知或行动来解决（Friston et al., 2010; Seth & Friston, 2016）。当预测误差通过感知解决时，如上文所述，大脑的生成模型将根据来自环境的新感官证据进行更新。相比之下，当预测误差通过行动解决时，通过自上而下的运动（本体感）或自主（内感）通路的输出将被调整，直到自下而上的感官证据与自上而下的预测相匹配。决定预测误差是驱动行动还是感知的因素，以及预测误差可以驱动的行动类型，因不同层次的层次结构而异。
在层次结构的低层次（即脊髓和周围运动神经末梢），本体感和内感的预测误差可以通过驱动周围反射弧来解决。在这种情况下，下降性预测提供了家庭ostasis运动和自主控制的设定点，由反射来实现。例如，如果特定肌肉的伸展感受器报告的位置与脊髓或α运动神经元预测的位置不同，那么产生的预测误差将驱动一个反射，将肌肉的位置移回其设定点（Fel'dman, 1966; Parr et al., 2021）。同样，如果迷走神经检测到某些自主参数（即心率、血压、蠕动速率等）与其设定点有偏差，那么产生的预测误差将驱动一个校正的自主反射，改变副交感神经和交感神经末梢对内脏过程的影响。对于预测误差来说，驱动反射而不是感知，它必须保持在外围并且不能达到大脑。换句话说，这些预测误差到达更高层次的处理的访问必须是暂时减弱或“门控”的。需要澄清的是，这些预测误差本身并没有被减弱 - 它们需要驱动反射。相反，通过减弱这些预测误差到达更高层次处理的访问，大脑可以忽略表明运动和自主设定点偏离的感觉证据（Friston et al., 2010; Seth & Friston, 2016）。
达到层次结构较高（即大脑皮层）的预测误差可以用于驱动一种更复杂的主动推断形式 - 计划。作为计划的主动推断是由一个预测行动后果的生成模型来操作定义的。这种类型的推断可以根据环境挑战的转变来调整生物体的内部状态和行为。在这个框架下，上述讨论的稳态反射可以被暂时暂停，未经减弱的预测误差可以被用来制定和实施一个稳健的、适应环境的计划。换句话说，虽然反射强制执行稳态设定点，但计划允许异态稳态。反射和计划之间的另一个关键差异是它们的时间尺度。而反射发生在瞬间，计划则随时间展开。鉴于此，我们将神经感知及其相应的多张气反应归类为由皮质（更具体地说是岛叶）在主动推断框架下生成的“异态稳态计划”。决定预测误差是否驱动感知或行动的是先验精度；一个宽泛的先验将被更新以指导感知，而一个精确的先验将通过行动来实现。
4.3. 内感受推理：内感受层次结构中的主动推理
图6. 泛化的预测编码层次结构：中枢神经系统中预测编码层次结构的简化示意图。进入神经系统的外感、内感和本体感觉数据的并行流与日益复杂的自上而下的先验进行比较。在层次结构的低层，预测是基本的、单模态的和非上下文化的。在层次结构的高层，预测误差遇到抽象的、多模态的和良好上下文化的预测，将跨模态的数据融合成环境的连贯画像。每个层次都包含单独的期望和误差单元来处理“因果”——在环境中创建可预测的感觉数据流的对象（例如，微笑的面孔、鸟叫声等）——和“状态”——因果的时间和上下文相关动态（Shipp, 2016）。使用BioRender.com创建。
因此，随着一个预测错误深入到内感层次结构中，它可以被用来驱动计划，涉及越来越多样化的自上而下的运动和自主网络，以响应越来越多样化（在模态方面）的感官证据检测到的环境变化。重要的是要认识到，岛叶接收到的多模态信息已经经历了相当多的深层次处理。例如，岛叶并不是直接从V1接收预测错误，而是接收到来自视觉大脑、前额叶皮层、前扣带回、杏仁核和其他脑区的高度加工的数据（Baier等，2013年；Benarroch，2019年；Chikazoe等，2019年；Deen等，2011年；Frank等，2014年；Lopez等，2012年；Mazzola等，2017年）。通过逐渐将这些丰富的多感官输入与相对“原始”的进入后岛的内感数据集成，后-前岛处理将内感数据置于外部环境之中，并实施适应性的、与环境相称的内分泌调节计划（Craig，2009年，2010年，2015年；H.C. Evrard，2019年；Namkung等，2017年；Seth和Friston，2016年）。岛叶预测编码层次结构的这种综合模型在图7中进行了概念说明。
作为一个实际例子，在这个模型下，我们火箭表演示例中的孩子的前岛需要应对（至少）两个（反事实）多模态预测，以应对突然的烟火表演：＃1烟火是危险的，我的身体应该准备战斗或逃跑；＃2烟火是一场与家人和朋友一起享受的壮观景象，我应该表现出第III阶段的自主生理和行为状态。在烟火开始的头几秒到几分钟内，孩子所依赖的唯一感官证据是烟火发出的巨大的噪音和明亮的光芒——客观的，尽管是模糊的，但立即吸引了他的注意的危险迹象。这些高度精确的自下而上的数据产生了巨大的预测错误，沿着预测编码层次结构一路上传递，并更新了孩子的多模态预测。现在，他预期外部危险与内部动员相配，这一更新的模型将执行一个初始的第II阶段的内分泌调节计划（上述的预测＃1）。只有当孩子认出了他们父母的高度显著（因此高度精确）的微笑面孔——他们才会将他们的内部模型转移到预测＃2，并部署迷走刹车。类似的直观例子可以在Paulus等人（2019年）中找到。
4.4. 自闭症的当代预测编码模型
近年来，几个研究小组利用预测编码理论来描述自闭症表型的感觉运动和社交方面。Lawson等人在2014年正式阐述了这一观点，他们认为增强的预测错误精度可可靠地解释了自闭症谱系障碍中的感觉和社交缺陷。这种未能减弱感觉精度的失败被认为源于无法控制后突触增益的自上而下机制的功能失调，这被作者认为是自闭症谱系障碍中已知的神经化学异常的功能后果（Lawson等，2014年）。Van de Cruys等人（2014年）提出了类似的观点，认为自闭症患者无法灵活地调节他们对不同刺激的感觉精度，可能是由于乙酰胆碱和去甲肾上腺素神经递质系统的异常。他们的观点暗示了所有传入的感觉数据，包括感觉噪音，都被赋予了统一的高精度，而不考虑其对个体正在进行的感觉体验的可靠性或相关性。换句话说，自闭症大脑被认为会将所有传入的感觉数据发送到皮层层次结构中被有意识地感知，从而形成一个充满过多、不具信息和不必要细节的感觉体验。Palmer等人（2017年）提供了对Lawson等人（2014年）和Van de Cruys等人（2014年）关于自闭症异常精度观点的当前证据的优秀概述。Quattrocki和Friston（2014年）将这一讨论扩展到内感领域，认为婴儿期持续的缺氧型催产素不足可以解释自闭症中发现的社交和自主表型。在神经典型中，催产素被认为能够在自我产生的行为（即，稳态调节、异态行为、社交互动）过程中减弱内感觉预测错误。缺乏对底层内感觉数据流的这种选择性过滤器，自闭症婴儿无法形成身体状态（即，I-III阶段的迷走神经阶段）和外感情境线索之间的明确关联。换句话说，他们未能完全获得所需的用于社交认知、自主调节和情绪处理的深层次模型（位于前岛）（Quattrocki和Friston，2014年）。
4.5. 整合神经生理学、神经心理学和崩溃的预测编码模型
现在我们可以将这些当代自闭症预测编码理论与本综述中提出的其他观点结合起来，构建一个全面的崩溃模型。首先，自闭症异常精度观点揭示了为什么自闭症患者会经历警觉过度（图1a）：他们的大脑不断放大环境中无用的、不相关的感觉细节——从衣服触碰皮肤的感觉到头顶轻微的灯光闪烁和拥挤公共场所中的背景噪音。由于这些预测错误没有减弱，它们携带的感觉细节可能被报告给能够组织一个异态计划（如岛叶）的皮质水平，而不是一个短暂的反射性响应。我们推测，这些即兴的、令人困惑的输入——通常情况下，神经典型不会关注——可能被标记为模糊的危险信号，需要进一步的上下文线索来解决，并且需要通过一个异态计划来处理。例如，一个坐在学校餐厅与朋友们一起的自闭症学生（一个客观安全的情境），他不断注意着餐厅里每一个回响的声音，可能会把这种情况视为需要逃离的危险。
现在，如果未减弱的感觉精度是自闭症唯一的缺陷，我们就不会在这个群体中看到崩溃。即使他们觉得在餐厅的感觉不愉快，他们也能够利用深层生成模型来整合来自环境的其他线索，特别是社交线索（例如，朋友们的笑声和快乐），以及他们的内部状态来：1）认识到情况是安全的，2）要么强化第三阶段的自主神经和行为状态，要么平静地找一个更安静的地方吃午饭。我们认为，自闭症中未减弱的精度是由于内部感知层次的深度加工障碍而导致崩溃。进一步采用Quattrocki和Friston（2014）的模型，我们提出，在关键的发育窗口期间缺乏催产素（John & Jaeggi，2021）阻止了岛叶层次较低的部分（例如，后岛叶）对较高层次（例如，前岛叶）的印象，导致了深层加工和内部感知推理的失败。这种岛叶加工的障碍在神经解剖学上反映为岛叶内部连接性低下（附录表3）和前岛叶低活性（Di Martino et al.，2009; Eilam-Stock et al.，2014; Paakki et al.，2010; Pitskel et al.，2011; Silani et al.，2008; Uddin & Menon，2009），如前面所讨论的。在神经典型中，前岛叶解开和吸收内部感知信息，在大脑提供的其他每一种模态的背景下，旨在规定一种适应性的异态计划。缺乏连贯的岛叶内部加工，自闭症儿童无法形成复杂的生成模型，在这些模型中，自主状态、多种环境线索和社交线索被共同表示。
回顾我们关于神经感知的讨论，这阻止了患有自闭症的人，特别是年幼的孩子，利用社交线索（例如，父母的微笑和笑声）和其他背景线索来适当调节他们对模糊危险信号（例如，烟花、喧闹的公共场所、紧身衣服等）的威胁评估。相反，我们认为这些孩子依赖于更为基础的生成模型在他们的内部感知层次结构中（例如，后岛叶中），这些模型更像是高级巧合检测器，用于检测危险的外感信号（例如，喧闹的公共场所）和给定的异态状态（例如，交感兴奋和战斗或逃跑行为）之间的关系。我们预期，依赖于这些生成模型的孩子将表现出超敏反应（图1b），并对神经典型容易容忍的刺激做出熔断反应 - 对模糊的环境压力源的立即自主和行为反应，这些反应永远无法被高级处理在中部和前部岛叶中进行细化、情境化或解决。未减弱的感觉精度和受损的深层加工的贡献在图8中以概念方式加以说明。
图8. 岛叶预测编码层次中的未衰减感觉精度和深度处理失败引发了崩溃：自闭症的异常精度解释认为，包括感觉噪声在内的所有传入感觉数据在自闭症患者中都被赋予统一高精度（Lawson等，2014年；Van de Cruys等，2014年；Palmer等，2017年）。因此，环境中的无用、无关的感觉细节不断地被报告给能够组织一种稳态计划的皮质水平，如岛叶。我们推测，这些临时的混乱输入可能被标记为模糊的危险信号，必须通过稳态计划来解决。未衰减的感觉精度在本图中由过重的紫色预测误差箭头表示。此外，我们认为自闭症患者还经历了内感觉层次内深度处理的损害，导致崩溃。基于Quattrocki和Friston（2014年）的模型，我们提出早期催产素缺乏损害了获取高级生成模型的能力，这些模型需要1）将内感觉反馈与外感觉上下文线索相结合，2）选择上下文适当的稳态计划（例如，I、II或III阶段的多迷走神经反应）。以上图中覆盖的前部岛叶代表了这一结果。这两种内感觉预测编码中的变化导致自闭症患者对模糊但客观无害的环境压力产生即时的自主神经和行为反应，这种情况永远无法通过中部和前部岛叶的高级处理进行情境化。使用BioRender.com创建。
5. 未来的方向和限制：
我们在这篇综述中的主要目标是启动一个跨学科的对话，探讨自闭症熔断背后的神经机制。然而，在我们进一步剖析它们的病因之前，必须更加有意识地对熔断的流行病学和临床特征进行描述。这个领域有很多未被解答的基本问题，所以非常值得探索。所有自闭症患者都会有熔断吗？如果不是，其中有多少比例的患者会有？是否有某些临床特征（智力水平、社交能力等）的簇能够预测熔断的频率和/或严重程度？在什么情境下最容易发生熔断？接受早期干预治疗的孩子（<2岁）更不容易经历熔断吗？有特定感觉模态（例如，视觉、听觉、触觉）的感觉线索在自闭症人群中普遍更容易触发熔断吗？还是存在更多的个体间异质性？
理解自闭症的一个主要障碍是自闭症表型的异质性。已知不同患者在认知、感觉加工、社交和自主功能受损程度上存在广泛差异，这使得很难制定适用于整个自闭症人群的广泛概括。因此，本文提出的模型将在不同程度上适用于自闭症人群的不同子集。为了进一步细化我们的模型，未来必须制定能够体现行为症状簇如何交叉产生不同自闭症亚型的分类方案。与本综述相关的是，进一步研究自闭症的内岛延髓束的完整性与SH、自主失调和熔断行为的频率和严重程度之间的关系将特别有用。自闭症人群内岛连通性的异质性表现在自闭症个体之间的本体感知意识和准确性存在显著差异 (DuBois et al., 2016)。
在本文中，我们主张后岛叶和前岛叶中创建的生成模型存在系统性差异。具体来说，我们认为自闭症儿童依赖于后岛叶中发现的原始模型，这些模型更像是在外感和内感线索之间的高级巧合检测器，而神经典型依赖于前岛叶模型，这些模型将内感和外感线索整合起来以规定一种适应性的异态计划。未来的理论和实证研究应该进行，以进一步界定这些生成模型是原始的还是复杂的（例如，它们可能具有高时间或反事实深度（策略），它们可能是分层的，它们可能有许多参数等）。
根据本综述提出的理论观点，可以预测那些频繁和严重发生熔断的自闭症患者在面对更广泛的过敏触发器时会表现出增强的自主神经兴奋和感觉过敏。这些行为可能反映了内岛延髓束的假连接，可以通过功能磁共振成像来确认。通过小鼠研究，可以进一步建立这些神经解剖异常与与熔断相关的行为之间的因果关系。具体来说，未来的研究可以尝试通过选择性损伤发育中的小鼠的内岛延髓束来复制自闭症特征的熔断行为。未来进一步研究为什么不同自闭症患者的感觉过敏的严重程度和特异性有所不同（O'Neill＆Jones，1997）以及感觉过敏的性质如何影响熔断的严重程度将至关重要。我们预期这种变化反映了感觉过敏的模态特异性内岛延髓束完整性的个体差异。例如，可能那些对某些声音非常敏感的人在传递从后岛叶到前岛叶的听觉信息的内岛结构中存在主要的断开。使用诸如动态因果建模等有效连接分析工具将不同的过敏性与特定的内岛异常联系起来，将有助于证实目前的熔断神经生理模型，并指导未来对危机行为和感觉过敏性的个性化治疗的发展。进行这样的研究还将为我们深入了解模态特异性外感觉数据如何在内岛层次中与内感觉数据进行处理和整合提供重要的新见解，这是当前研究的另一个关键领域（Craig，2015）。
这里，我们仅考虑了感觉过敏在熔断过程中的作用，但没有考虑感觉迟钝。然而，已有大量文献表明，自闭症个体既遭受感觉过敏又遭受感觉迟钝（Leekam等，2007; Marco等，2011）。因此，未来的研究中考虑感觉迟钝在触发危机行为中的作用将是重要的。最后，应进一步调查其他皮质底物（包括杏仁体、前扣带回路（ACC）和前额叶皮层（mPFC））在熔断神经生理学中的参与情况，因为这三个结构在中枢自主神经网络中扮演了重要角色，关乎注意力、自上而下的自主神经控制和情绪（Sklerov等，2019）。未来，进一步研究这些结构与自闭症人群的内岛的相互作用，以及这些相互作用在不同自闭症人群中的变化，将有助于我们进一步详细阐明本文呈现的自闭症过度警觉、感觉过敏和危机行为的神经模型。最后，我们建立了关于熔断的预测编码模型，只使用了内岛皮质内部的内感觉预测编码层次的一个视角。有关内岛逐渐整合和处理内感觉和外感觉数据的神经机制仍不清楚，我们邀请通过其他内岛预测编码模型的视角进一步研究熔断的病因。
6. 治疗意义
在本文中，我们建立了一个涉及自闭症过度警觉、过度反应性以及最终导致危机行为的熔断生理多学科模型。具体来说，我们认为熔断反映了内岛内部连接的缺陷，从生理学角度来看，这减少了压力区对生理和行为的影响，从神经感知或计算角度来看，则损害了依赖于环境的威胁评估。因此，一个能在足够早的年龄恢复内岛内部连接的干预理论上可以：1）增强自闭症患者整体的压力活动，2）促进前岛中高级生成模型的获取。原则上，这可能通过强化层次化内岛处理的内感训练计划来实现。正如前面提到的，内岛是主要的内感皮层，底层内脏提示被处理并沿着从后向前的梯度与其他模式的数据集成（Craig, 2002; Henry C. Evrard, 2019）。建立一个能够增强从后岛到前岛的内感数据传递以及前岛预测能力的训练计划可能有助于加强内岛内部重要的传导径路，沿着这些路径，内感和外感数据被逐渐整合。
例如，可以开发一种技术，通过听觉反馈外源性地重新模拟传出心跳数据的预测编码。该程序的“被动训练模式”将在用户的即时心率开始变化时产生引导注意力的音调。通过这种方式，设备只会在报告新的内感数据时让用户知晓，这正是内岛中真正的错误最小化过程。此外，可以设计设备，使产生的音调的频率和强度分别表示心率变化的方向（增加或减少）和幅度。通过按照预测编码原理提供详细的、多模式的感觉反馈来补充用户内生的主要内感皮层，该程序理论上将促进自闭症内岛内适当的错误最小化。此外，使用该程序的“主动训练模式”的自闭症儿童将有机会在接受被动训练模式后练习预测他们的心率偏差。理论上，同时使用被动和主动训练模式将丰富内岛内适应性生成模型的发展，进而加强内岛内部传导径路。此外，将这种听觉反馈提供给早产儿——他们患自闭症的风险是正常儿童的3-4倍（Agrawal et al., 2018）——并结合催产素替代疗法（Sikich et al., 2021）可能会促进生命早期获得适应性、与环境敏感的生成模型。值得注意的是，有趣的是观察自幼接受鼻腔催产素替代疗法的自闭症儿童是否减少了熔断的频率和严重程度。
七、结论：
在本文中，我们启动了关于自闭症过度警觉、过度反应和熔断的神经基础的跨学科对话。从神经生理学文献中汲取，我们提供了证据表明内岛的假连接驱动了慢性过度警觉，降低了抑制性回路对自主神经生理学和行为的影响。然后，我们转向神经生理学，认为过度反应源于在神经感知过程中无法利用来自环境（尤其是社交线索）的上下文线索。最后，我们应用当代自闭症预测编码理论解释过度警觉、过度反应和熔断，将其视为在前岛中既有未衰减的感觉精度又有不连贯的深度推断的表现。这种神经活动模式导致对模糊的环境压力因素做出即时的自主神经和行为反应，而这些因素永远无法得到充分的情境化。
https://osf.io/preprints/psyarxiv/27w9p