小细胞肺癌（SCLC）恶性程度高，对放疗和化疗敏感，多年来，放化疗一直是SCLC的主要一线治疗手段，但治疗后极易耐药。因此抗血管生成治疗的研究受到关注，但抗血管生成药物的研究和临床应用还存在一些瓶颈，值得继续探讨。小编整理了抗血管生成药物的系列研究，有助于我们更深入认识该类药物。
全文概要
抗VEGF单抗
贝伐单抗
1. E3501、SALUTE、GOIRCAIFA FARM6PMFJM研究：EP+贝伐 vs EP，PFS延长
2. CALGB30306研究：IP+贝伐，主要终点未达到
抗血管生成融合蛋白
阿柏西普
3. NCT00828139研究：二线，拓扑替康＋阿柏西普 vs 拓扑替康，铂类敏感PFS率改善
小分子酪氨酸激酶抑制剂
安罗替尼
4. ALTER1202研究：三线，安罗替尼 vs 安慰剂，OS明显延长；中国，获批三线
阿帕替尼
5. 两项研究：生存获益，但纳入病例数少
帕唑帕尼
6. Koinis等研究：铂类敏感患者有较好的客观反应率和疾病控制率
索拉菲尼
7. 一项研究：EP+索拉菲尼 vs EP，1年生存率25%
内源性血管生成抑制剂
恩度
8. 两项研究：EP+恩度 vs EP，生存略有获益
抗VEGF单抗
贝伐单抗是重组人源化VEGF单克隆抗体，通过阻断VEGF/VEGFR信号通路抑制肿瘤血管生成。
E3501研究[1]：一项Ⅱ期临床试验，纳入了63例广泛期SCLC 患者，治疗方案为顺铂＋依托泊苷联合贝伐单抗（15mg/kg），并以其维持直至疾病进展或死亡。结果显示，6个月无进展生存率为30.2%，中位无进展生存时间（PFS）为4.7个月，中位总生存时间（OS）为10.9个月，有效率为63.5%，为初治广泛期SCLC患者带来了希望。
SALUTE研究[2]：另一项Ⅱ期研究，纳入102例广泛期SCLC患者，随机分为依托泊苷+卡铂/顺铂+贝伐单抗组（52例）或依托泊苷+卡铂/顺铂+安慰剂组（50例），给药4个周期，然后贝伐单抗或安慰剂维持治疗，直至进展或不可耐受毒性。结果显示：联合贝伐单抗组中位PFS优于安慰剂组（5.5 vs 4.4个月，HR 0.53，95% CI, 0.32-0.86），但OS差异无统计学意义（10.9 vs 9.4个月）。在贝伐珠单抗组和安慰剂组中，分别有75%和60%的患者发生了一次或多次3级或以上的不良事件，但未观察到新的安全性事件。
GOIRCAIFA FARM6PMFJM研究[3]：另一项Ⅲ期临床试验，入组204例广泛期SCLC 患者，随机分为依托泊苷+顺铂+贝伐单抗组（101例）或依托泊苷+顺铂+安慰剂组（103例），给药最多6个周期，然后贝伐单抗维持治疗，直至进展或最多18个疗程。结果显示，联合贝伐单抗组中位PFS优于安慰剂组（6.7 vs 5.7个月，P=0.03），OS差异亦无统计学意义（9.8个月和8.9个月）。
CALGB30306研究[4]：一项Ⅱ期临床试验，治疗方案更换为顺铂＋伊立替康联合贝伐单抗，总有效率为75%，中位PFS为7.0个月，中位OS 为11.6个月，但试验主要终点尚未达到。
抗血管生成融合蛋白
阿柏西普是由VEGFR的胞外结合区与人IgG1Fc区融合而成的蛋白，可通过结合VEGF而抑制其与受体的结合。
NCT00828139研究[5]：纳入经一线含铂方案治疗的SCLC患者189例，治疗方案为拓扑替康联合或不联合本药。结果显示，拓扑替康联合阿柏西普组患者的OS比拓扑替康单药组未见明显改善；在铂类不敏感患者中，拓扑替康联合阿柏西普组患者3个月无进展生存率优于拓扑替康单药组（27% vs 10%，P=0.02），在铂类敏感患者中则未见改善（24% vs 15%，P=0.22）。
小分子酪氨酸激酶抑制剂
安罗替尼
安罗替尼：安罗替尼通过同时抑制血管生成和肿瘤本身发挥作用，可治疗包括SCLC在内的多种恶性肿瘤。
ALTER1202研究[6]：一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅱ期研究， 旨在评估安罗替尼用于小细胞肺癌患者的三线及以上治疗的疗效和安全性 。 研究纳入 经 病理证实为SCLC且至少接受了两线化疗失 败的患者。 将 受试者以2： 1的比例随机分配， 分别接受安罗替尼（12mg，qd，d1-14，q3w）或安慰剂治疗 。 主要终点是无进展生存期（ PFS）。
接上
研究结果：数据截止2018年6月30日， 安罗替尼组（n=81）的中位PFS为4.1个月，显著优于安慰剂组（n=38）的0.7个月，降低81%的疾病进展或死亡风险 （HR=0.19，95%CI 0.12～0.32，P＜0.0001）。探索性事后分析结果显示，在ECOG PS评分、疾病分期、复发类型、既往治疗线数、脑转移等大多数亚组中，安罗替尼均带来PFS的获益。
安罗替尼组的DCR达到71.6%，显著高于安慰剂组的13.2%（P＜0.0001）。继续随访至2019年4月4日，中位随访时间为14.7个月时， 安罗替尼组的中位OS为7.3个月，同样显著优于安慰剂组的4.9个月，疾病死亡风险降低了47% （HR=0.53，95%CI 0.34～0.81，P=0.0029），1年的OS率，两组分别为30.6%和13.1%。在疾病进展之后，安慰剂组有更多的患者接受了后续治疗（63.2% vs 55.6%）。
PFS↑ ，OS↓
不良事件
安全性：安罗替尼组和安慰剂组的中位治疗时间为13.9周和4.7周，两组患者≥3级不良事件的发生率相似，分别为51.9%和43.6%（P=0.440），≥3级治疗相关不良事件的发生率分别为35.8%和15.4%（P=0.031）。安罗替尼整体安全性良好，未观察到非预期的不良事件。
阿帕替尼
阿帕替尼：阿帕替尼可选择性地作用于VEGFR2，抑制肿瘤内新生血管生成。
NCT02945852研究[7]：一项Ⅱ期临床试验，纳入了40例广泛期SCLC患者，经过2-3次治疗，之后接受阿帕替尼500mg qd治疗，患者的客观应答率达17.5%，PFS为3.0个月，OS为5.8个月。
NCT02875457研究[8]：另一项Ⅱ期临床试验，纳入24例广泛期SCLC患者，于化疗间隔期内，每天给予阿帕替尼，4-6个周期后以其维持治疗。联合组和化疗组中位PFS分别为7.8 vs 4.9个月[P=0.002，HR(95%CI)：0.18(0.06-0.60)]，中位OS分别为12.1vs 8.2个月[p=0.023，HR(95%CI)：0.38(0.16-0.90)]。这提示阿帕替尼联合及维持治疗在广泛期SCLC中有一定效果，但纳入病例数较少，需要进一步验证。
帕唑帕尼
帕唑帕尼：帕唑帕尼是VEGFR2、PDGFR及c-Kit中酪氨酸激酶结构的抑制剂。
KCSG-LU12-07研究[9]：一项Ⅱ期临床试验，对于依托泊苷＋铂类药物治疗后获益的广泛期SCLC患者，接受帕唑帕尼（48例，800mgqd）或安慰剂（47例）维持治疗，帕唑帕尼维持治疗患者的中位PFS为3.7个月，安慰剂组为1.8个月（HR0.44,95%CI:0.29-0.69）。
Koinis等研究[10]：另一项Ⅱ期临床试验，共入组58例，其中铂类药物敏感组（一线治疗后≥90d复发）39例，铂类药物耐药或难治组（一线治疗无效或在一线治疗后＜90d复发）19例，均以帕唑帕尼治疗至疾病进展。意向性分析显示，达到部分缓解（PR）8例（13.8%），疾病稳定（PR）20例（34.5%），疾病进展（PR）30例（51.7%）。由于铂类药物耐药或难治组疗效未达到继续试验的要求而提前终止。58例患者的中位PFS和OS分别为2.5和6.0个月，而39例铂类药物敏感组患者的中位PFS和OS分别为3.7和8.0个月，铂类药物敏感组治疗后8周达到PFS的患者占59%，提示帕唑替尼对铂类药物敏感的患者有较好的客观反应率和疾病控制率，但该研究入组病例较少，结果有待验证。
索拉菲尼
索拉菲尼：索拉菲尼也是作用于VEGFR和PDGFR等的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。
一项Ⅱ期临床试验[11]：17例初治广泛期SCLC患者，予以4周期顺铂＋依托泊苷联合索拉菲尼口服（400mg/次，2次/d）治疗， 达到完全缓解（CR）1例，PR 7例，17例患者的中位OS为7.4个月，1年生存率为25%，但与治疗相关的不良反应严重。
内源性血管生成抑制剂
恩度是重组人血管内皮抑素，通过抑制VEGFR受体中的酪氨酸激酶部分活化发挥作用。
一项Ⅱ期临床试验[12]：入组33例患者，观察顺铂＋依托泊苷联合恩度治疗33例广泛期SCLC的疗效和安全性。结果显示，总有效率为69.7%，中位PFS 为5.0个月，中位OS 为11.5个月，与单纯化疗相比，PFS和OS 略有改善。
Lu等的研究[13]：共纳入初治广泛期SCLC患者140例，顺铂＋依托泊苷联合恩度治疗组患者的客观缓解率（ORR）为75.4%，PFS和OS分别为6.4和12.1个月，比单纯化疗组也略有提高。
参考文献
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