双相情感障碍，以往被称为躁狂抑郁症，是一种以情绪躁狂和抑郁的周期性发作为特征的慢性反复发作的障碍。躁狂表现为病理性能量和情绪增加、睡眠需求减少、思维飞跃、语速加快、自我重要感膨胀和极端冒险行为。抑郁伴随着情绪低落、兴趣丧失、缺乏能量以及无助、自卑和绝望感。
根据世界精神健康的一项调查，亚临床双相情感障碍和双相情感障碍谱的终身患病率分别为1.4%和2.4%。越来越多的证据表明，双相情感障碍，尤其是双相Ⅱ型障碍，往往未被诊断出来，因此，其真实患病率可能高于报告的患病率。慢性应激因素和负面生活事件、氧化应激、炎症、5-羟色胺和多巴胺可能对双相情感障碍的发病机制有所贡献。然而，目前还没有有效的生物标志物可用于双相情感障碍的诊断。
喹硫平是一种二苯并噻吩衍生物，最初被批准用于治疗精神分裂症的非典型抗精神病药物。喹硫平对5-羟色胺受体（5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C）、多巴胺D2受体、组胺H1受体以及α1和α2肾上腺能受体具有亲和力。喹硫平的疗效与一代抗精神病药物相当，并且引起的不良反应较少，如锥体外系反应、心血管风险、体重增加以及异常升高的催乳素。
美国食品和药物管理局已批准喹硫平用于治疗精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁障碍（作为辅助药物）。喹硫平的超说明书使用包括失眠、创伤后应激障碍、广泛性焦虑障碍、人格障碍中的自伤以及神经系统疾病中的精神病（如帕金森病和Lewy小体痴呆）。几个指南（Grunze等，2010年；Yatham等，2013年）批准喹硫平用于双相障碍的治疗，并将其推荐为急性躁狂、急性抑郁和双相维持治疗的首选药物。然而，喹硫平对躁狂发作和双相发作的确切机制尚不清楚。
方法
研究者采用网络药理学和分子对接技术来确定喹硫平双向调节双相抑郁和躁狂的分子机制。从GeneCard、SwissTargetPrediction和DrugBank数据库中收集了喹硫平的潜在靶基因。使用DisGeNET和GeneCards数据库鉴定了双相抑郁症和双相躁狂的靶点。
使用String数据库生成了蛋白质相互作用（PPI）网络，并导入Cytoscape。使用DAVID和生物信息学平台进行了前15个核心靶点的基因本体（GO）和Kyoto基因组百科全书（KEGG）分析。使用Cytoscape构建了药物-途径-靶-疾病网络。最后，进行分子对接以评估喹硫平和潜在靶点之间的相互作用。
结果
确定了喹硫平治疗双相抑郁(126个靶点)和双相躁狂(81个靶点)的作用靶点。
基于PPI和KEGG通路分析，喹硫平可能通过BDNF、INS、EGFR、IGF1和NGF靶向MAPK和PI3K/AKT胰岛素信号通路，从而影响双相抑郁。 可能通过HTR1A、HTR1B、HTR2A、DRD2和GRIN2B靶向神经活性配体-受体相互作用信号通路，从而影响双相躁狂。
分子对接试验显示喹硫平与潜在靶点具有良好的结合亲和力。
尽管喹硫平在治疗双相抑郁症和双相躁狂症中的临床疗效被广泛认可，但其抗抑郁和抗躁狂作用的机制尚不清楚。本研究旨在通过网络药理学和分子对接模拟，研究喹硫平在双相抑郁症和躁狂症中的潜在分子靶点和途径。
通过筛选共同靶点，研究者得到了126个喹硫平和双相抑郁症的共同基因以及81个喹硫平和双相躁狂症的共同基因。这些基因可能是喹硫平治疗双相抑郁症和躁狂症的潜在靶点。基于这些共同靶点，构建了蛋白质相互作用网络，并选择了前15个核心靶点。从这15个靶点中又进一步鉴定出了11个独特的靶点。
根据喹硫平和双相抑郁症的PPI和KEGG途径分析结果，选择了BDNF、INS、EGFR、NGF和IGF1作为核心靶点；根据喹硫平和双相躁狂症的PPI和KEGG途径分析结果，选择了HTR1A、HTR1B、HTR2A、DRD2和GRIN2B作为核心靶点。这些结果表明，喹硫平对双相抑郁症和双相躁狂症的药理效应可能不同。
神经营养因子/生长因子系统的异常，如BDNF、NGF和IGF1，可能在双相障碍的病理生理和治疗中起关键作用。一项为期16周的随访开放标签试验，使用混合效应模型，证明了喹硫平缓释剂可以增加双相障碍抑郁发作患者的外周BDNF水平，降低躁狂或混合发作患者的BDNF水平。另一项为期3年的纵向研究表明，NGF是早期检测女性患者从抑郁症转变为双相障碍的有价值的生物标志物。在双相障碍个体的血清中检测到INS和IGF1水平升高，与共识观点一致，即能量失调是双相障碍的核心成分。
HTR1A、HTR1B、HTR2A、DRD2和GRIN2B是参与5-羟色胺、多巴胺和谷氨酸系统的神经递质受体。多个单核苷酸多态性研究表明，HTR1A、HTR2A和GRIN2B与双相情感障碍显著相关。 HTR2A和GRIN2B基因与双相I型障碍有关。通过整合计算生物学方法，鉴定了几个经常研究的双相情感障碍基因，包括GRIN2A、DRD1、DRD2、HTR2A、BDNF和SLC6A。
喹硫平治疗双相抑郁症的五个核心靶点属于神经营养因子/生长因子系统，而喹硫平治疗双相躁狂的五个核心靶点则是神经递质受体。双相情感障碍的发病机制可能涉及炎症、凋亡、氧化应激和神经发生的改变。喹硫平在双相抑郁症治疗中的核心靶点与炎症和免疫相关途径，包括MAPK和PI3K/AKT胰岛素信号通路有关。PI3K/AKT/HIF通路介导线粒体功能障碍，对双相障碍的发病机制起到贡献。锂对糖原合成激酶-3和磷脂酰肌醇循环的作用可能通过PI3K/AKT胰岛素信号通路实现情绪稳定。因此，喹硫平可能具有与锂相同的作用机制。
由单胺类神经递质和BDNF调节的信号传导紊乱，包括MAPK/ERK、PI3K/AKT、IP3/DAG和GSK-3，有助于从抑郁症过渡到躁狂/躁症。因此，MAPK和PI3K/AKT胰岛素信号通路可能在喹硫平抗击双相抑郁症中起关键作用。
生物信息学分析揭示了喹硫平通过不同的生物核心靶点，影响双相抑郁症和双相躁狂症，表明喹硫平通过不同的机制影响抑郁和躁狂。此外，研究结果为喹硫平的临床使用提供了理论基础，并为新药研发指明了可能的方向。
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参考文献
C. Zhuo, C. Li, H. Tian, et al., Molecular mechanisms of quetiapine bidirectional regulation of bipolar depression and mania based on network pharmacology and molecular docking: Evidence from computational biology, (2023),https://doi.org/10.1016/j.jad.2024.03.096
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