前言
肺癌发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%-85%[1,2]。近年来，随着科学技术的发展，目前肺癌的诊疗，尤其是NSCLC的诊疗已经取得了飞速的进展，精准靶向治疗已经使得患者生存获益得到显著提升，如今肺癌早已不再是大家印象中的不治之症。2024年4月15-21日是第30个全国肿瘤防治宣传周，今年宣传周的主题是“综合施策，科学防癌”。值此契机，医脉通特邀浙江省肿瘤医院范云教授就NSCLC的综合诊疗与科学管理现状进行介绍、点评。
精准靶向治疗帮助患者生存获益得到显著提升
“高质量长生存”成为新的诊疗目标
医脉通：2024年4月15-21日，是第30个全国肿瘤防治宣传周。众所周知，我国是全球肿瘤患者数量最多的国家，其中肺癌是我国第一大癌症，为我国居民生命健康造成了严重威胁与负担。作为肺癌领域专家，能否请您为我们介绍一下，目前国内肺癌临床诊疗现状如何？
范云教授
浙江省肿瘤医院
前不久，国家癌症中心发布的最新数据显示，2022年全国恶性肿瘤新发与死亡病例数分别约为482.47万例与257.42万例，其中肺癌新发与死亡患者数分别为106.06万与73.33万，约占全部恶性肿瘤的22.0%与28.5%，是我国当之无愧的第一大癌[3]。不仅如此，相关研究数据显示，我国肺癌患者整体5年生存率不超20%，且近半数患者初诊时已经为ⅢＢ−Ⅳ期，而此前相关数据显示，Ⅳ期肺癌患者总体５年生存率仅为5.27%[4,5]。如何提升肺癌患者生存获益，是临床所面临的巨大难题。
近年来，随着抗肿瘤新药研发的加速，国内肺癌患者的治疗选择越来越多，除了传统的化疗药物之外，分子靶向药物、抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂等新型抗肿瘤药物已经成为肺癌患者的基础治疗药物之一，不仅丰富了国内肺癌患者的治疗选择，也为患者生存时长与生活质量带来了的极大改善。例如间变性淋巴瘤激酶（ALK）、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（ROS1）阳性晚期NSCLC患者在接受靶向治疗时生存期可达数年之久，5年OS率甚至可达60%以上，让临床医生与患者逐渐看到未来肺癌“慢病化”的可能性[6,7]。
医脉通：随着抗肿瘤治疗技术的不断发展，肺癌患者生存时长得到不断延长，部分ALK、ROS1等驱动基因阳性晚期NSCLC患者生存时长可达数年或更久，请问如今NSCLC临床诊疗理念有何变化？
范云教授
浙江省肿瘤医院
ALK是晚期NSCLC的重要治疗靶点，ALK阳性NSCLC具有发病年龄较低，脑转移发病率较高等特点，在NSCLC患者中约占3%-7%，尽管发病率不高，但由于我国人口基数巨大，ALK阳性NSCLC患者每年新发病例数也接近3.5万，临床患者数量不容小觑[8]。
ALK‑酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，使得ALK阳性NSCLC患者生存时长得到突破。此前ALEX研究不仅证明，阿来替尼用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗可显著延长患者PFS，亦可提升患者5年OS率，为患者带来明确的长生存获益[6]。ALESIA研究则进一步提示，针对亚洲ALK阳性晚期NSCLC患者，阿来替尼可表现出更为优异的疗效[9]。不仅如此，相关真实世界研究显示，合理的TKI排兵布阵可帮助患者中位OS达至近90个月[10]。对于ROS1阳性晚期NSCLC，相关数据显示，恩曲替尼靶向治疗，亦可为患者带来长达近4年的中位OS[7]。
随着患者生存的延长，部分肺癌患者临床诊疗逐渐进入“慢病化管理”时代，延长生存不再是患者唯一的治疗目标。世界卫生组织（WHO）指出，癌症诊疗方案旨在治愈或延长患者生命，并确保癌症幸存者的生活质量[11]，“高质量长生存”的治疗理念遂渐渐步入临床医生与患者的视野。为保证患者可长期、稳定接受治疗的同时，具有较好的生存质量，临床医生在实践过程中不仅要为患者进行全方位的综合考量，所采用的治疗药物亦须具有更优的疗效、安全性以及可及性，以此帮助患者获得全方位的综合获益提升。
间接比较分析为临床提供最新证据
阿来替尼&恩曲替尼助力患者综合获益提升
医脉通：ALK、ROS1阳性晚期NSCLC患者接受TKI靶向治疗后往往具有较好的疗效，因此也被冠以“钻石靶点”之名，结合既往相关临床研究，您认为ALK-TKI、ROS1-TKI靶向治疗究竟有何优势与特点？
范云教授
浙江省肿瘤医院
针对ALK阳性晚期NSCLC，目前国内已有包括阿来替尼、恩曲替尼在内的多种ALK-TKI以及ROS1-TKI获批上市或正在研发，但不同药物间的疗效与安全性差异缺乏大型RCT研究加以评估，因此相关学者通过Meta分析、MAIC分析对此进行了初步对比。
针对ALK阳性晚期NSCLC，此前一项纳入了14项研究，9种[化疗、克唑替尼、阿来替尼（600mg BID）、低剂量阿来替尼（300mg BID）、布格替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、Envonalkib、洛拉替尼]治疗方案的Meta分析显示，相比于传统化疗，ALK-TKI可使患者获得更好的生存获益[12]。值得注意的是，其中阿来替尼一线治疗为患者带来的OS相对更长，患者OS平均改善水平更高，是目前唯一能明确为患者带来长生存获益的的ALK-TKI[6,12]。不仅如此，在亚洲患者中，阿来替尼一线治疗为患者带来的PFS提升亦相对更高[12]。2023 WCLC报道的一项MAIC分析同样显示，在亚洲人群中可观察到，阿来替尼与洛拉替尼可为患者带来相似的PFS获益，表明阿来替尼或更为适用于亚洲患者[13]。
在ROS1阳性NSCLC治疗领域，一项纳入了ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2三项研究患者数据及OxOnc研究数据的MAIC分析显示，经匹配后，基线分布一致情况下，恩曲替尼组患者中位PFS达到了39.4个月，远超克唑替尼2年以上[14]。近期Clinical Lung Cancer上公布的ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2三项研究最新数据显示，无论患者基线是否伴有脑转移，恩曲替尼都可为ROS1阳性晚期NSCLC患者带来长生存获益，对于基线无脑转移患者，PFS达到37.7个月，OS尚未达到，对于基线有脑转移的患者，颅内病灶缓解率高达80%[7,15]。结合相关研究数据以及临床实践经验可以看出，针对性的靶向治疗已经帮助ALK、ROS1阳性NSCLC真正成为了一种“慢性病”。
综合施策，科学防癌
优化临床全程管理，遴选更优治疗药物是提升患者综合获益的关键
医脉通：针对ALK、ROS1阳性NSCLC，未来应如何进一步加强对患者的全程管理从而助其进一步提升综合生存获益，进而真正实现肺癌慢病化的目标？
范云教授
浙江省肿瘤医院
为帮助患者进一步获得综合获益的提升，需临床医生优化患者临床诊疗全程管理，主要可针对以下关键点：
1. AE管理
AE管理对提高患者用药依从性，改善患者生活质量至关重要。ALEX研究、J-ALEX研究以及ALESIA研究均提示，阿来替尼AE发生率、严重程度较克唑替尼相对更优[6,9,16]。相关Meta分析显示，阿来替尼是现有ALK-TKI中（布格替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼以及洛拉替尼）唯一3、4级AE发生率低于克唑替尼的产品，在9种不同的治疗方案中，不论用药剂量如何阿来替尼均是患者最为安全的一线或二线治疗选择[12,17]。2023 WCLC所公布的MAIC分析数据亦提示，阿来替尼安全性相对更好，3级及以上AE发生风险明显更低[洛拉替尼（CROWN研究）vs 阿来替尼（ALESIA研究），RR=1.79，95%CI：1.13-2.82][13]。
不仅如此，相关数据表明阿来替尼引起的呼吸系统、神经系统、心血管系统、消化系统和泌尿系统SAE发生率均相对更低[18]。相关药代动力学综述同样提示，阿来替尼和其他基础疾病药物合用时安全性良好，用药剂量不需进行过多调整，医生在为患者进行治疗时的顾虑更少，这为患者长期用药管理提供了保障[19]。
除晚期NSCLC外，阿来替尼在早期NSCLC术后辅助治疗的应用与探索进一步证实了其良好的安全性与耐受性。ALINA研究数据显示，阿来替尼用于ALK阳性早期NSCLC术后辅助治疗不仅可降低患者76%的疾病复发转移或死亡风险。更为重要的是，患者接受阿来替尼中位治疗持续时间（DoT）23.9个月的治疗过程中，仅有5%的患者因AE退出治疗[20]，这无疑为患者接受长期治疗，获得长生存获益增添了多一分保险。
2. 药物排兵布阵
为提高患者综合获益，患者一线治疗所采用的药物需具有卓越的临床疗效与安全性，同时亦需要具有相对明确的耐药机制，从而为患者后续临床治疗提供指导。相关研究显示，在阿来替尼耐药患者中，检出G1202R、V1180L或I1171T/N/S等ALK耐药突变的患者比例可达53%[21]。这表明阿来替尼具有相对明确的耐药机制，患者后续治疗选择也相对丰富且明确，可进一步助力患者获得长生存。
除优化患者诊疗全程管理，针对肺癌患者还需做好早诊早筛工作，从而帮助患者做到“早发现、早治疗”，让更多的早期患者有机会接受根治性治疗及精准靶向治疗，从而真正做到“综合施策，科学防癌”，以帮助患者实现长生存获益，进而助力实现“健康中国2030规划纲要”的宏伟愿景。
专家简介
范云 教授
浙江省肿瘤医院，胸部肿瘤内科主任，主任医师，博导
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO患者教育专家委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员
参考文献：
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编辑：Leon
审校：Leon
排版：Ryland
执行：Squid
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