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本文作者：海军军医大学 鹌鹑
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
近年来，有关间充质干细胞（MSCs）治疗脑卒中的研究不断深入，MSCs治疗脑卒中的机制逐渐被发掘，它不仅可以分化成神经细胞和血管细胞，还能通过分泌神经营养因子和血管生成素等物质来促进脑组织的修复。多个临床研究和Meta分析表明，这种治疗方法是安全和有效的。同时，还有越来越多的研究进一步探索了最佳的治疗时机、细胞剂量和治疗方案，以提高治疗效果。那么，针对脑卒中的治疗，间充质干细胞在临床上是如何使用的呢？本文通过汇总文献，帮助大家从间充质干细胞的不用给药方式——通过颅内注射、动脉静脉注射、鞘内移植、鼻内注射等方式来了解间充质干细胞与脑卒中的治疗。
脑卒中，俗称中风，是一种因脑血管突然破裂或阻塞引起的脑组织损伤疾病，分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中两种类型。这种疾病具有发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高等特点，是全球范围内的重大健康问题【1】。
脑卒中的治疗方法多样，包括药物治疗（如溶栓治疗、抗血小板治疗、降压治疗等）、外科手术（如颈动脉内膜切除术、血管成形术等），以及康复治疗等。
临床研究表明，与传统的药物治疗相比，间充质干细胞治疗可以显著改善患者的运动功能和减少神经功能缺损，在提高患者生活质量方面显示出独特的优势。我国对干细胞治疗中风的重视程度也在不断提高，相关的研究项目被纳入国家重点研发计划，并获得财政资金的支持。
通过将这些具有自我复制能力和多向分化潜能的干细胞注入到脑卒中患者体内，以期它们能分化成所需的细胞类型，如神经元、胶质细胞或内皮细胞等，从而达到修复受损脑组织、恢复神经功能的目的。
最新的Meta分析显示，MSCs治疗脑卒中不仅在短期内安全且有效，而且在中长期治疗中也表现出良好的耐受性和持续的疗效。这些研究结果为MSCs治疗脑卒中提供了强有力的循证医学证据 【2】。
图片引用自文献2
对比常规治疗，间充质干细胞治疗脑卒中时能显著降低 3 个月时 的 NIHSS （美国国立卫生研究院卒中量表）评分。
那么，针对脑卒中的治疗，间充质干细胞在临床上是如何使用的呢？今天通过汇总文献，帮助大家了解间充质干细胞与脑卒中的治疗。
间充质干细胞治疗脑卒中的给药方式有哪些？
通过文献统计，MSCs治疗脑卒中的不同注射方式主要包括颅内、动脉静脉、鞘内移植，以及通过鼻内注射给药等方式。这些不同的注射方式各有特点，且会产生不同的治疗效果。
1.颅内注射
颅内注射可以直接将间充质干细胞送达脑部受损区域，理论上可以更直接地促进受损神经功能的恢复。然而，这种方式具有较高的侵袭性，可能导致机械损伤，不利于脑部的恢复。
有研究者曾将BM-MSCs通过动脉内、静脉内、颅内（3×10^6、3×10^6、5×10^5）三种方式给药，比较三者效果差异。结果证实，三种方式均明显改善神经功能，其中动脉注射组改善最迅速且最明显，并明显增强梗死侧胼胝体区髓鞘的重建【7】。
图片引用自文献7 不同注射途径MSC移植治疗后的效果
2.动脉静脉注射
通过动脉或静脉注射间充质干细胞可以绕过血脑屏障，分布于脑卒中梗死和缺血区域。这种方式相对微创，适合在脑卒中后较早的阶段进行治疗。不过，通过单纯静脉注射的间充质干细胞需要通过体循环和肺循环，最终穿透血脑屏障才能到达梗死区域，因此有效治疗细胞数目可能较为有限。
有研究曾纳入了54名缺血性脑卒中患者，其中39名患者接受自体间充质干细胞静脉注射治疗，其余患者接受常规治疗。结果证明治疗组患者的下肢运动功能得到了显著的改善，且与常规治疗组相比差异具有统计学意义，同时研究期间患者未出现任何与间充质干细胞治疗相关的不良反应【8】。
图片引用自文献8
3.鞘内移植
鞘内移植是将间充质干细胞直接注入蛛网膜下腔，这种方式可以减少细胞在到达脑部受损区域之前的损失，但同样存在一定的侵袭性。经蛛网膜下腔注射可以一定程度上避开血脑屏障，利于干细胞进入脑内，相关研究发现鞘内注射常用于广泛性病变。
国内一项研究曾将治疗组在对照组治疗的基础上,行自体骨髓间充质干细胞经蛛网膜下腔移植治疗,每周1次,两周为1个疗程。分别于移植前,移植后3、6个月对两组患者进行神经功能缺损程度评定(NIHSS评分)和日常生活活动量表(Barthel指数)评分。结果治疗组移植后3、6个月的NIHSS评分均明显低于对照组(P<0.01),而Barthel指数评分明显高于对照组(P<0.01)。证实自体骨髓间质干细胞经蛛网膜下腔移植治疗脑梗死是安全可行的,可明显改善脑缺血后神经功能损伤【9】。
图片引用自文献9
4.鼻内注射
鼻内注射是一种非侵入性的给药方式，可以将间充质干细胞通过鼻黏膜吸收进入血液循环，进而到达脑部。这种方法操作简便，对患者造成的创伤较小，但目前关于其治疗效果和安全性的数据还较少。
然而国外已有应用先例，例如。患者只需在首次就诊后领取喷雾包，即可在家自行操作给药。最初一周每日一次滴鼻，15分钟卧位静处即可。开始每日给药一次，第二周起隔日一次，此后每周一次，持续一月后即可复诊，方便评估药效及调整方案。
当然，在选择适当的注射方式时，仍需要考虑患者的具体情况和脑卒中的特点，如脑卒中的面积、脑卒中区域及其周边血运状况等。此外，还需要考虑治疗的可操作性、安全性以及患者的整体健康状况 。
间充质干细胞治疗脑卒中的临床方案一般有哪些？
间充质干细胞治疗脑卒中的研究正展现出越来越有希望的治疗前景。并且越来越多的研究在探索间充质干细胞治疗的适宜剂量、治疗时机以及最佳的治疗组合方案。从现有的研究结果来看，治疗方法通常涉及以下几类：
1.直接回输间充质干细胞
直接注射间充质干细胞到脑卒中损伤区域是最常见的一种治疗策略。这种方法的目的是让间充质干细胞直接参与到脑组织的修复过程中，通过分化成所需的细胞类型来替代损伤细胞。这类案例不胜枚举，并且临床上注射MSC方式的各异，正如前面所列举的通过多种途径来回输间充质干细胞并达到治疗脑卒中的临床效果。
2、利用间充质干细胞条件培养基（MSC-CM）或者外泌体治疗脑卒中
间充质干细胞条件培养基（MSC-CM）含有丰富的生长因子和细胞因子，如转化生长因子-β1（TGF-β1）、血管内皮生长因子（VEGF）等，它们可以通过靶向不同的信号通路，促进血管生成、神经再生和轴突生长，减轻炎症反应，可以缩小缺血性脑卒中模型的脑梗死面积，恢复神经相关功能。
研究表明，MSC-CM能有效缩小脑梗死面积，改善运动功能。在脑卒中模型大鼠在注射了MSC-CM后，大脑的梗死面积缩小，运动功能得到改善【4】。
图片引用自文献4
另有研究表明，MSC-CM注射后可以抑制脑卒中大鼠凋亡相关蛋白的表达，减弱小胶质细胞/巨噬细胞的膨胀，减轻炎症和凋亡【5】。
3.间充质干细胞与其它治疗相结合
间充质干细胞治疗可以与其他治疗手段结合使用，比如与药物治疗联合，以期达到更佳的治疗效果。尤其，针对中药与MSC联合用药治疗脑卒中的研究正如火如荼地开展。多项研究证明，中药与BMSCs移植均具有良好的整体脑保护作用，二者联合对缺血性卒中的疗效明显优于单独应用。
当然，在选择适当的治疗方案和注射方式时，仍需要考虑患者的具体情况和脑卒中的特点，如脑卒中的面积、脑卒中区域及其周边血运状况等。此外，还需要考虑治疗的可操作性、安全性以及患者的整体健康状况 。
小结
目前，间充质干细胞治疗脑卒中的研究仍在不断进展中，不同的注射方式都在探索之中，以期找到最适合脑卒中患者的治疗方法。考虑到脑卒中的严重性和复杂性，开发新的治疗方法对于改善患者的预后和生活质量具有重要意义。随着研究的深入，未来可能会有更多的治疗方案可供选择。
参考文献：
【1】. 倪小佳，陈耀龙，蔡业峰，等.中西医结合脑卒中循证实践指南(2019)[J].中国循证医学杂志，2020，v.20(08):12.
【2】. 胡斐,王洁.间充质干细胞治疗缺血性脑卒中安全性与疗效的Meta分析[J].中国组织工程研究,2023,27(1):76-82
【3】. 邱纪玲,王晓彤,周灏雯,杨丕山,宋爱梅.间充质干细胞条件培养液修复多种疾病损伤的潜能[J].中国组织工程研究,2019,23(29):4743-4748
【4】. Cho YJ, Song HS, Bhang S, Lee S, Kang BG, Lee JC, An J, Cha CI, Nam DH, Kim BS (2012) Therapeutic effects of human adipose stem cell-conditioned medium on stroke. J Neurosci Res 90:1794–1802
【5】. Seo HG, Yi Y, Oh B-M, Paik N-J (2017) Neuroprotective effect of secreted factors from human adipose stem cells in a rat stroke model. Neurol Res 39:1114–1124
【6】. 潘小龙,孙世标,魏智慧,刘飞祥,张运克.中药联合骨髓间充质干细胞治疗缺血性脑卒中作用及机制研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2022,28(15):248-258
【7】. Hong-lian Zhang, Comparisons of the therapeutic effects of three different routes of bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in cerebral ischemic rats,Brain Research,Volume 1680,2018, https://doi.org/10.1016/j.brainres.2017.12.017.
【8】. Chung JW, Chang WH, Bang OY, Moon GJ, Kim SJ, Kim SK, Lee JS, Sohn SI, Kim YH; STARTING-2 Collaborators. Efficacy and Safety of Intravenous Mesenchymal Stem Cells for Ischemic Stroke. Neurology. 2021 Feb 16;96(7):e1012-e1023. doi: 10.1212/WNL.0000000000011440. Epub 2021 Jan 20. PMID: 33472925.
【9】. 谢旭芳, 刘诗英, 金光华, 屈新辉, 张昆南, 吴晓牧. 自体骨髓间充质干细胞移植治疗脑梗死的临床分析[J]. 检验医学与临床, 2014, 11 (21): 2955-2957.
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