撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
免疫检查点阻断（ICB）是一种革命性的癌症治疗方法，具有令人兴奋的临床疗效。然而，目前ICB治疗仅使少数癌症患者获益。这种对免疫治疗的抵抗和免疫逃逸的两个主要机制是T细胞功能障碍和T细胞排斥。
通常情况下，CD8+T细胞会识别肿瘤细胞表面由主要组织相容性复合体I型（MHC-I）呈递的新抗原。T细胞识别新抗原后可杀伤恶性细胞，但恶性细胞表面表达的抑制性分子常与T细胞相互作用，导致T细胞功能障碍。目前的ICB抗体可阻断这种相互作用，并使处于功能障碍早期阶段的T细胞恢复活力。除了T细胞功能障碍，超过65%的肿瘤报告了MHC-I缺失，这是ICB治疗原发性和获得性耐药的共同机制。
MHC-I缺失可通过DNA突变、RNA水平下调、表观遗传沉默或自噬导致的蛋白质降解发生。这些抗原呈递缺陷型肿瘤不能被T细胞检测或杀伤，因此T细胞浸润（T细胞排斥）率低，被认为是免疫冷肿瘤。MHC-I通常作为“自我”的标志，缺乏MHC-I的细胞（例如被病毒感染）会被自然杀伤细胞（NK细胞）识别并杀死。
考虑到MHC-I缺失肿瘤的高发生率，我们需要解决癌症免疫学中的一个主要谜题——为什么有MHC-I缺陷的肿瘤不会被NK细胞杀死？
2024年4月23日，寻百会生物（GV20）肖腾飞博士、刘小乐博士、胡熙浩博士等在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：IGSF8 is an innate immune checkpoint and cancer immunotherapy target 的研究论文。
该研究发现了一个全新的免疫检查点——IGSF8，其通过与人类自然杀伤细胞（NK细胞）上的KIR3DL2受体相互作用而抑制NK细胞功能，单独使用抗IGSF8抗体或将其与抗PD-1抗体联合使用，均可抑制肿瘤生长。目前，寻百会生物正在进行这项First in Class的NK免疫检查点疗法的临床试验申报。
肿瘤抗原呈递缺陷是适应性免疫逃逸和肿瘤免疫治疗抵抗的常见机制，而肿瘤如何逃避固有免疫尚不清楚。
在这项研究中，研究团队利用CRISPR筛选，发现肿瘤上表达的IGSF8通过与人类NK细胞上的KIR3DL2受体和小鼠NK细胞上表达的Klra9受体相互作用，从而抑制NK细胞功能。
IGSF8通常在神经元组织中表达，在体外或体内对细胞存活不是必需的。在许多肿瘤中，IGSF8呈过表达状态，并与低抗原呈递、低免疫浸润和癌症患者较差的临床结局相关。阻断IGSF8-NK受体相互作用的抗体，在体外可增强NK细胞对恶性细胞的杀伤作用，在体内可上调抗原呈递、NK细胞介导的细胞毒性和T细胞信号转导。
在同种移植肿瘤模型中，单独使用抗IGSF8抗体或将其与抗PD-1抗体联合使用，均可抑制肿瘤生长。这些结果表明，IGSF8是一种固有免疫检查点，可以作为癌症免疫治疗新靶点。
寻百会生物，是刘小乐博士、肖腾飞博士等人于2016年创立的一下生物技术公司，致力于应用创新的基因组学平台和人工智能平台来加速癌症新药研发，基于这两大平台，寻百会发现了全新的免疫检查点IGSF8，临床前研究显示，靶向该检查点的抗体既可作为有效的单药，也可以和现有的免疫治疗药物（例如抗PD-1单抗）联用，并具有显著疗效，该疗法目前处于IND申报阶段。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00355-6