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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

T细胞是一种免疫细胞,能够识别和杀死病原体以保护宿主。癌症通常能够逃逸自身免疫系统。而CAR-T细胞疗法,通过对患者自身的T细胞进行基因工程改造,从而实现对癌细胞的识别和杀伤,目前,FDA已经批准了多款CAR-T细胞疗法上市,用于治疗白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等血液类肿瘤。

尽管靶向BCMA的 CAR-T细胞疗法在复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)中取得了较高的治疗效果,但这种单靶点免疫治疗仍存在原发性耐药和复发的问题。

2024年4月20日,徐州医科大学曹江郑骏年徐开林等人团队在 Nature 子刊Nature Communications期刊发表了题为:Bispecific CAR T cell therapy targeting BCMA and CD19 in relapsed/refractory multiple myeloma: a phase I/II trial 的研究论文 。

该研究开发了一种双特异性BCMA和CD19靶向的CAR-T细胞疗法——BC19 CAR-T细胞疗法,并在1/2期临床试验中验证了该疗法安全性和有效性,在50名复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM) 患者中,总体缓解率为92%,中位无进展生存期为19.7个月,中位总体生存期为19.7个月。这些数据表明,双特异性BC19 CAR-T细胞治疗 R/R MM 患者是可行、安全且有效的。

多发性骨髓瘤(MM)是第二常见的血液系统恶性肿瘤,其特征是骨髓内浆细胞的克隆增殖,或较少见的髓外部位产生单克隆免疫球蛋白。 在过去10年里,多发性骨髓瘤的治疗取得了显著进步,患者的生存率不断提高,但这仍然是一种不可治 愈疾病,几乎所有的患者最终都会复发。

复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者的有效和可耐受的治疗方案仍不令人满意,三重耐药 (对CD38单抗、免疫调节药物IMiD、蛋白酶体抑制剂PI耐药) 的患者的中位总生存期为9.3个月,五重耐药(对CD38单抗、两种免疫调节药物IMiD、两种蛋白酶体抑制剂PI耐药)患者的中位总生存期仅为5.6个月 。

靶向BCMA的CAR-T细胞疗法在既往接受过大量治疗的难治性多发性骨髓瘤患者中显示出有前景的治疗效果,总缓解率为48%-100%,完全缓解率为6%-76%。 然而,还一些患者对靶向BCMA的CAR -T细胞无应答,或者在获得免疫应答后不久复发 。在 接受CAR-T细胞疗法后,有4%-33%的进展期患者观察到BCMA表达下调或丢失。 解决这一问题的一种方法是使用双靶 向CAR-T细胞 。

之前的研究表明,一小部分多发性骨髓瘤细胞表达CD19,这被认为是分化程度较低的多发性骨髓瘤细胞或骨髓瘤样干细胞,其与耐药和生存不良相关。最近的研究证实,在大多数患者中,部分骨髓瘤细胞(10.3%-80%)会低水平的表达CD19,而这些CD19 low 骨髓瘤细胞可被靶向CD19的CAR-T细胞清除。

该团队之前进行的一项前瞻性研究显示,联合使用CD19靶向的 CAR-T细胞疗法和BCMA靶向的CAR-T细胞用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM) 是可行的。

在这项最新研究中,研究团队设计了一种含有抗BCMA单链可变片段 (scFv) 和人源化抗CD19 scFv的第二代双特异性BC19-CAR,开发了双特异性BCMA和CD19靶向的CAR-T细胞疗法——BC19 CAR-T细胞疗法,该研究报告了BC19 CAR-T细胞疗法的 临床前结果,以及在1/2期临床试验中接受治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者的治疗结局 。

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临床前结果表明,BC19 CAR-T细胞能够特异性识别靶抗原,并介导对BCMA阳性或CD19阳性的癌细胞进行选择性杀伤,在异种移植小鼠模型中表现出有效的抗原特异性抗肿瘤活性。

然后,研究团队在 50例R/R MM患者中进行了一项开放标签、单臂、1/2期临床试验,该临床试验的主要终点是安全性。在 接受BC19 CAR-T细 胞疗法的输注治疗后,耐受性良好,达到了主要临床终点,有8%的患者发生了3级或更高级别的细胞因子风暴,4%的患者发生了1级神经毒性事件。

次要终点包括总缓解率、中位无进展生存期、中位总生存期和中位持续缓解时间,结果显示, 患者的总缓解率达92%,中位无进展生存期为19.7个月,中位总生存期为了19.7个月,中位持续缓解时间尚未完成,1年总生存率为85%。

总体而言,这项1/2期临床试验表明,BCMA和CD19双特异性CAR-T细胞疗法是治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者的一种可行、安全且有效的策略。

论文链接

https://www.nature.com/articles/s41467-024-47801-8

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