导语
黑色素瘤是指表皮黑色素细胞来源的高度恶性肿瘤，具有隐匿性高、远处转移早、病死率高等特点。化疗时代，国内IV期黑色素瘤五年生存率仅4.6%¹，整体生存获益非常有限。2018年，随着以特瑞普利单抗为代表的免疫检查点抑制剂获批黑色素瘤适应证，国内黑色素瘤开启了免疫治疗时代，帮助诸多患者实现更长生存获益。本患者为BRAFV600E突变阳性晚期皮肤黑色素瘤，3线接受特瑞普利单抗治疗达到部分缓解（PR），无进展生存（PFS）长达21月，总生存（OS）超过6年。疾病进展后在特瑞普利单抗基础上联合细胞免疫治疗再次获得长期缓解，持续缓解时间（DOR）超4年。
病例撰写专家
文习之教授
中山大学肿瘤防治中心生物治疗中心 副主任医师
医学博士 硕士生导师 国家二级公共营养师
从事肿瘤内科临床工作10余年，擅长肿瘤免疫治疗，黑色素瘤及肉瘤内科治疗
广东省抗癌协会黑色素瘤专业委员会秘书
广东省抗癌协会肉瘤专业委员会秘书
广东省临床医学学会肿瘤免疫治疗专业委员会秘书
广东省临床医学学会肉瘤专业委员会秘书
主持并参与多项国家自然科学基金
在肿瘤免疫治疗、黑色素瘤及肉瘤方面发表第一作者论文10余篇
一
患者情况
男性，46岁，有煤矿工作史。
既往史：
高血压病史10年，口服硝苯地平、贝那普利控制血压；无乙肝、结核、自身免疫性疾病史。
2015年12月，因左腹股沟肿物于当地医院就诊，术后病理活检提示转移性黑色素瘤。
2016年2月，当地术后达卡巴嗪（DTIC）辅助化疗5程。
2016年12月，疾病进展，脾、右肾上腺转移。进展后采取紫杉醇单药化疗4程。
2017年5月，病灶继续增大，判断疾病进展。
二
疾病诊断
2017年6月，首次在中山大学肿瘤防治中心就诊，诊断如下：
原发灶不明转移性黑色素瘤（淋巴结、皮下、肾上腺、脾）T0N1bM1c，IV期，BRAFV600E（+）
高血压病2级，中危组
【影像学资料】
ECOG PS=0，无自觉不适。血常规、生化常规、甲状腺功能正常范围
CT检查提示，右肾上腺肿物，脾内结节、右髂血管旁淋巴结考虑转移；双肺散在斑点、条索影，考虑纤维增殖灶
三
治疗经过
2017年7月入组CT4研究：一项考察JS001（特瑞普利单抗）在标准治疗失败后晚期黑色素瘤中的有效性及安全性的多中心单臂II期研究
2017年8月开始特瑞普利单抗，3mg/kg，Q2W，3个疗程后出现2度肝损伤，暂缓特瑞普利单抗治疗。第4疗程特瑞普利单抗治疗后达疾病稳定（SD），第8疗程后达PR。
【影像学资料】
2019年5月疾病进展，特瑞普利单抗治疗最佳疗效为PR，PFS为21个月。
【影像学资料】
特瑞普利单抗进展后治疗：特瑞普利单抗联合肿瘤特异性抗原肽诱导的细胞毒性T淋巴细胞（TSA-CTL）细胞治疗，特瑞普利单抗单药维持（TSA-CTL：1次/月，3次/疗程，共2个疗程）
2019年6月，开始TSA-CTL + 特瑞普利单抗治疗
2019年9月，CTL 1个疗程 + 特瑞普利单抗6个疗程后达SD
2019年12月，CTL 2个疗程 + 特瑞普利单抗11个疗程后达PR
后续采用特瑞普利单抗单药维持，截至今维持PR。PFS超51个月，DOR超4年。
【影像学资料】
2020年9月，CT确认PR
2023年9月，CT提示，末次复查疗效仍PR
四
治疗回顾
五
不良反应管理
专家点评
病例点评专家
张晓实教授
医学博士，教授，主任医师，博士生导师
中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专委会副主任委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤质控专家委员会副主任委员
中山大学附属肿瘤医院黑色素瘤单病种首席专家
广东省抗癌协会黑色素瘤专委会名誉主任委员
广东省抗癌协会皮肤肿瘤专委会顾问
广东省临床医学学会肿瘤免疫治疗专委会主任委员
广东省医院协会肿瘤防治分会副主任委员和肿瘤免疫治疗专委会主任委员
广东省健康管理学会肿瘤防治分会副主任委员
擅长黑色素瘤综合治疗和实体瘤的免疫治疗。曾负责国家自然科学基金3项，省级科研课题5项，主编出版专著《肿瘤生物治疗学》、《黑色素瘤基础与临床》、《黑色素瘤》和《肿瘤药物治疗方案及综合治疗评价》，在Nature Communications、Cell Research和J Natl Compr Canc Netw等杂志发表SCI收录论文50余篇
以PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂能够让部分实体瘤患者获得长期生存。肿瘤负荷小，乳酸脱氢酶（LDH）无升高，病情进展慢，无肝、骨、脑等部位转移可能是潜在有效人群。但是，部分患者会出现获得性耐药。获得性耐药指免疫检查点抑制剂治疗时间超过6个月以上，肿瘤曾经退缩（CR/PR）或维持稳定超过6个月后肿瘤进展。本例黑色素瘤患者第一次使用特瑞普利单抗时PFS达到21个月（2017年8月到2019年5月），符合获得性耐药定义。
PD-1抗体是否可以跨线治疗存在争议。在一项PD-1抗体治疗失败患者使用CTLA-4抗体伊匹木单抗联合PD-1抗体帕博利珠单抗的单臂二期临床研究中²，联合治疗有效率为29%，中位OS为24.7个月。在另一项II期随机对照研究中³，CTLA-4抗体伊匹木单抗联合PD-1抗体纳武利尤单抗治疗PD-1抗体失败患者的有效率明显高于CTLA-4抗体单药（28% vs 9%)。第三，在一项回顾性研究中⁴，帕博利珠单抗单药治疗失败黑色素瘤患者中313例停止治疗，仅生存随访（随访组），176例患者继续帕博利珠单抗单药治疗（TBP组）。与随访组相比，TBP组更多患者出现肿瘤退缩（24.4% vs 13.7%）和更多患者达到PR（8.6% vs 4.8）。上述临床数据说明，PD-1抗体单药治疗失败后PD-1抗体跨线治疗是必要的。本例患者在特瑞普利单抗单药治疗失败后，从2019年6月起特瑞普利单抗联合细胞治疗，2024年4月肿瘤仍在控制中，疾病控制时间超过4年，支持特瑞普利单抗跨线治疗。
综上所述，PD-1抗体是黑色素瘤治疗的基石，前线PD-1抗体单药治疗失败后继续采用PD-1抗体联合方案跨线治疗仍可使患者长期获益。因此，在PD-1抗体曾经获益人群不宜轻易放弃PD-1抗体治疗。
参考文献：
1. Chi et al. BMC Cancer 2011, 11:85
2. Olson DJ, et al.Pembrolizumab Plus Ipilimumab Following Anti-PD-1/L1 Failure in Melanoma.J Clin Oncol. 2021;39(24):2647-2655
3. 3.VanderWalde A, et al. Ipilimumab with or without nivolumab in PD-1 or PD-L1 blockade refractory metastatic melanoma: a randomized phase 2 trial.Nat Med. 2023;29(9):2278-2285.
4. Topp BG, et al. Tumor dynamics in patients with solid tumors treated with pembrolizumab beyond disease progression.Cancer Cell. 2023;41(9):1680-1688.e2.
审校：Felicia
排版：Uni
执行：Babel
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