在COVID-19大流行期间，mRNA疫苗在免疫原性和发展速度方面显示出优势。然而，SARS-CoV-2的进化导致的显著免疫逃逸对COVID-19疫苗的有效性提出了相当大的挑战。此外，人们对已批准的mRNA疫苗中使用的脂质纳米颗粒(LNP)的潜在肝脏毒性表示担忧，并对其安全性提出了质疑。
近日，中国科学院微生物研究所高福院士团队、王奇慧研究员团队与斯微生物合作，在学术期刊PLOS Pathogens在线发表题为“Broad-spectrum Delta-BA.2 tandem-fused heterodimer mRNA vaccine delivered by lipopolyplex ”的论文。该研究针对新冠Omicron变异株研发设计了一种基于LPP递送系统（lipopolyplex）的广谱新冠病毒RBD嵌合二聚体mRNA疫苗。
此前，研究团队开发了针对贝塔冠状病毒的通用串联二聚体RBD疫苗，这是世界上第一个新冠肺炎蛋白亚单位疫苗ZF2001，并已在中国、乌兹别克斯坦、印度尼西亚和哥伦比亚获得批准。最近，研究团队设计了一种mRNA疫苗，所产生的免疫原与蛋白疫苗一致，即Delta RBD和Omicron(BA.1)RBD的嵌合RBD二聚体，可以在灭活疫苗初始接种的小鼠中诱导针对多种SARS-CoV-2变异株的广谱免疫原性。
递送系统对于mRNA疫苗到达的位置和表达效率有很大的影响。到目前为止，最流行的递送系统是脂质纳米颗粒(LNP)，它已经用于mRNA1273和BNT162b2两款上市疫苗。然而，目前批准的LNP配方倾向于将mRNA输送到肝脏，这对接种疫苗的人构成了潜在的肝脏毒性风险。作为LNP的替代品，核壳结构脂多糖(LPP)也是传递mRNA疫苗的有效载体。与LNP相比，LPP在肌肉间接种后主要在注射部位表达mRNA，而不是肝细胞，并通过激活树突状细胞中的Toll样受体信号通路发挥佐剂活性，同时提高了LPP疫苗的安全性和免疫原性。
在该研究中，利用LPP递送系统和新冠病毒Delta-BA.2二聚体RBD嵌合免疫原，研究团队合作设计了SWIM516疫苗（图1），并利用小鼠模型验证其诱导的抗体可中和包含BA.5和BF.7在内的多种Omicron变异株假病毒，具有广谱免疫原性（图2）。同时，SWIM516疫苗作为加强针相比灭活疫苗或重组蛋白疫苗更为高效。
图1 SWIM516mRNA疫苗的设计及体外特性研究
图2 SWIM516疫苗免疫原性的评价
该研究还发现，SWIM516疫苗能够显著降低小鼠（图3）和恒河猴（图4）在Delta或BA.1活病毒攻毒呼吸道多种组织中的病毒载量，并缓解肺部的病理损伤。虽然新冠病毒的持续变异带来了进一步更新免疫原的需求，但该工作对SWIM516的全面评价验证了RBD二聚体嵌合免疫原设计策略的保护效力，对未来的新冠疫苗设计具有重要的指导价值。
图3 SWIM516对小鼠的保护作用评价
图4 SWIM516对恒河猴保护作用的评价
中国科学院微生物研究所副研究员杜沛和斯微生物总监黄雷为论文共同第一作者，中国科学院微生物所高福院士、王奇慧研究员和斯微生物CEO李航文为论文共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金和中国科学院等相关项目的经费支持。
论文链接：https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1012116
本文编辑：可爱晨