前言
美国癌症研究协会（AACR）年会是全球历史最悠久、规模最大的癌症研究会议之一，AACR年会专注于高质量癌症研究的各个方面，特别是创新性新药研究。2024年AACR年会于4月5日~4月10日在美国圣地亚哥盛大召开，聚焦“激励科学 • 推动进步 • 革新诊疗”主题，吸引了来自世界各地近20000名专业人士出席，分享癌症和相关生物医学的最新进展。
随着创新实力的增强，国内众多企业登上AACR的舞台。其中，本次会议上展示了首个国产注册类CD19 CAR-T细胞疗法（HR001）治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者的II期临床研究（HRAIN01-NHL01-II）初步结果 [1] 。复旦大学附属中山医院血液科刘澎教授作为该项国内多中心研究的组长单位的主要研究者，就临床研究结果进行解读，并分享关于CD19 CAR-T细胞疗法在R/R NHL治疗中的应用趋势以及未来发展前景。
NHL发病率上升
中国临床需求迫切
NHL是淋巴瘤的主要类型，约占淋巴瘤病例的90%，根据国家卫生健康委办公厅印发的《淋巴瘤诊疗指南（2022年版）》显示，2020年中国新发非霍奇金淋巴瘤92843例，死亡554351例[2]。而从1990年到2017年期间，非霍奇金淋巴瘤发病率增加100%以上[3]。疾病负担逐渐加重，临床上对于更加安全有效的治疗手段的需求仍非常迫切。对此，刘澎教授指出，R/R NHL的治疗是一大临床难点，对于经过多次传统治疗仍然无法控制的R/R NHL患者，CAR-T细胞疗法提供了一种全新的治疗选择。
临床研究表明，CAR-T细胞疗法能够让诸多患者实现显著的缓解，甚至达到长期无病生存状态。与此同时，据Frost & Sullivan数据显示，随着技术的进步和市场的扩大，预计到2030年NHL细胞治疗市场规模将达到175亿元[4]，对于CAR-T细胞疗法而言，这释放了一个积极的信号。
纵深缓解
HR001疗效与安全性并行
此次壁报展示的HRAIN01-NHL01-II是一项在中国开展的开放标签、单臂、多中心（17个中心）的II期临床试验初步结果[1]。该研究纳入了81例至少接受过两线治疗（必须包括蒽环类和CD20靶向药物）或自体造血干细胞移植后的R/R NHL患者。这些患者的中位年龄为53.4岁（23-74岁），ECOG体能状态评分为0~1分，有3.7%为CD19阴性，91.4%为弥漫性大B细胞淋巴瘤，79.0%为Ann Arbor分期或Lugano分期的Ⅲ-Ⅳ期，患者接受的细胞治疗均来自未来商业化GMP生产场地。
刘澎教授表示这项研究纳入患者样本量较大，能够让研究结果更具稳定性和可靠性。同时，入组的患者大部分处于Ⅲ-Ⅳ期，也意味着肿瘤本身侵袭性更高，这些患者有较高的复发风险。如果输注CAR-T细胞疗法后取得了较好的结果，更能够凸显出产品在临床中的应用价值。
（HR001注射后患者的CR、PR、SD、PD数据，图源：AACR）
81例R/R NHL患者接受了剂量为2.0×106 CAR-T细胞/kg的HR001输注。截至2023年5月16日，中位随访时间为160天，患者3个月、6个月的客观缓解率（ORR）以及最佳ORR分别为53.1%、45.7%和74.1%；3个月、6个月的完全缓解率（CRR）以及最佳CRR分别为32.1%、29.6%和49.4%。中位缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）分别为339天和176天，总生存期（OS）尚未达到。
刘澎教授指出在相对较短的时间内，该研究已经能够观察到HR001在这些患者中的客观反应，超过一半的患者在接受治疗后的前三个月内出现了病情缓解，并有相当比例部分缓解的患者在后续随访中达到了完全缓解，表明随着随访时间的延长，更多的患者达到了完全缓解。同时，这些患者在实现缓解后，其缓解状态能够维持较长一段时间。总的来说，这些数据表明HR001有良好的客观缓解率、较长的缓解持续时间，能够为R/R NHL患者带来长期的生存获益，达到更优的临床治疗效果。
在安全性方面，在95.1%的患者中观察到细胞因子释放综合征（CRS），其中，在3.7%的患者中观察到≥3级的CRS。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率为8.6%，未观察到高级别（≥3级）的ICANS发生，进一步验证了HR001产品具有较好的安全性。
此外，研究数据表明CAR-T细胞峰值扩增的中位时间为输注后240小时，中位峰值扩增（Cmax）为17413.9 copies/μg DNA (124.9~136382.2)。刘澎教授表示这也意味着HR001在体内能够迅速且有效地扩增，而强大的扩增能力通常提示更好的疗效。虽然有14.8%的患者抗药抗体（ADA）检测呈阳性，3.7%的患者中和抗体（Nab）检测呈阳性，但是在Nab阳性患者直至截止随访，都维持完全缓解，表明即使存在中和抗体，CAR-T细胞疗法仍能够在这些患者中实现持久疗效。
疗效过硬
有望惠及更多患者
刘澎教授
复旦大学附属中山医院
本次II期临床研究初步结果有效证明了HR001产品能够有效提高缓解率，显著延长患者生存期，且安全可控，进一步支持了这种疗法在临床应用中的潜力和价值。在谈及CAR-T细胞疗法的前景时，刘澎教授认为其仍拥有巨大的发展空间，并对这种疗法寄予厚望，值得一提的是，由上海恒润达生生物科技股份有限公司研发的HR001的上市申请也已获药品审评中心（CDE）受理，未来随着技术的进步和研究的深入，CAR-T细胞疗法的疗效和安全性能够进一步提升，有望成为治疗肿瘤的新范式，将患者临床获益最大化，惠及更多患者。
专家简介
- 刘澎 教授 -
主任医师，博士生导师，复旦大学附属中山医院血液科、复旦大学附属中山医院厦门医院血液科、上海市老年医学中心血液科主任，长期从事血液系统肿瘤的诊治及临床和基础研究，特别是多发性骨髓瘤、淋巴瘤、淀粉样变性、白血病及各类贫血的规范化诊断和治疗。
复旦大学校聘关键岗位引进人才，上海市卫生系统优秀学科带头人。
上海市肿瘤防治联盟淋巴瘤专委会主任委员、上海市医学会血液学专科分会副主任委员、上海市抗癌协会血液肿瘤专委会委员、中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会副主任委员、中华医学会血液病学分会委员、中国医师协会血液科分会委员、中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员。
在国际上首先推动基于M蛋白血症的多发性骨髓瘤筛查项目；在国内率先推广多发性骨髓瘤和淋巴瘤的多学科协作诊疗模式；完成了国内首个新药注册类CD19 CAR-T细胞治疗非霍奇金淋巴瘤的I/II期临床试验。
主持国家自然科学基金3项，上海市科委和卫计委各1项，浦东新区科技发展基金产学研专项1项，参与国家科技重大专项1项。近三年发表SCI论文30余篇，申报发明专利6项。
获得中华医学科技奖、天津市自然科学奖、江苏省科技进步奖及江苏省卫生厅医学新技术引进奖等科技奖励。
参考文献：
[1]Zhang Yian, Li Yuhua, Hu Kai, et al. HR001, a novel CD19-targeted CAR-T cell therapy for patients with relapsed/ refractory non-Hodgkin's lymphoma: primary results of a phase Ⅱ study (HRAIN01-NHL01-Ⅱ). 2024 AACR. Abstract CT244.
[2]国家卫生健康委办公厅.淋巴瘤诊疗指南（2022年版）[EB/OL]http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202204/a0e67177df1f439898683e1333957c74/files/abcfc8aae54a4c3bbcfc5c6eea87cb71.pdf.2022-04-03
[3]Liu X, Zhou M, Wang F, et al. Secular Trend of Cancer Death and Incidence in 29 Cancer Groups in China, 1990-2017: A Joinpoint and Age-Period-Cohort Analysis. Cancer Manag Res.2020;12:6221-6238.Published 2020 Jul 23.doi:10.2147/CMAR.S247648
[4].叶寅,黄施齐.平安证券.细胞治疗商业化领军者，自研+引进完善管线布局[EB/OL]https://pdf.dfcfw.com/pdf/H3_AP202201241542284641_1.pdf,2022-01-21