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个人观点，不代表任何组织与单位
2010年至今，每年FDA获批的新药数整体处于历史高位：
获批新药里，癌症又是药品最多的，能占到近三成：
这对很多癌症患者来说无疑是好消息：一个新药可能代表着生的希望。但近年来，FDA一个本意加速新药上市，惠及患者的机制，正面临越来越多的非议，而癌症类新药恰恰是该机制的最大受益方，因此可能也要面临最大冲击。
这就是加速批准（accelerated approval）。 最新 一项发表在JAMA的 研究甚至显 示 2013-17年 FDA加速审批上市的抗癌新药里，上市五年后在后续验证试验里成功展示有效性的只有43%，连一半都不到。这意味着不少已经上市的抗癌药，实际有效性、安全性具有极大的不确定性。
一般药品上市，FDA等监管机构会要求新药研发方，如药企，提供充分的有效性、安全性数据，证实该药能给患者带来收益。比如癌症领域一个收益的金标准是患者的生存时间，用某个抗癌药，能否延长患者的生命，这是最重要也是最关键的指标。而心血管疾病领域，相类似的有降低心血管疾病相关死亡。
如果能提供上述金标准的数据当然是对新药有效性、安全性的最好验证。可临床试验拿到这些金标准结果需要时间，而让患者等待新药的验证，伴随着不可忽视的时间成本。
80年代HIV疫情冲击下， 1992年FDA提出了加速批准：对于医学上重大的未满足需求，可以在数据尚不完善的情况下批准新药上市，这些药物上市后继续进行临床试验，若后续数据验证有效性确实没问题，再转为普通批准。
加速批准并不意味着缺什么数据都行或有任何数据就可以，而是用一些能更快获得的替代终点，来取代正常上市需要的金标准。
比如癌症领域，患者生存时间是药物有效的金标准，可是患者肿瘤不再进展的时间、患者肿瘤是否缩小等指标，也可以提示药物是否有效。而且同样的临床试验，这些结果能更早获得，也就成了加速审批能使用的替代终点。类似心血管疾病里，降低坏胆固醇LDL是替代终点，最终的“大考”是降低心血管疾病死亡风险。
对于加速审批，最理想也是我们期待的情况是，通过与药物有效性高度相关的替代终点，有效的新药能早日上市帮助患者；不久后，更完整的数据验证这些提前上市的新药在相关疾病治疗的金标准上也能达标。
这种理想情况并非没有，比如癌症领域划时代的免疫治疗无论是PD-1抗体，还是CAR-T细胞治疗，很多最初的批准都是加速审批。
但在加速审批机制出现30年后，这一机制应用的整体情况也开始受到越来越多的质疑：有太多加速审批上市的药物在很长时间内没有完成最终的有效性、安全性验证，也就是说，很多加速审批上市的药物长期处于对患者益处不好说的未知状态。
这方面，癌症药物问题最突出，原因无它，加速审批绝大多数都是癌症新药：如今加速审批上市的药物里85%都是癌症领域。
这也不奇怪。首先，癌症确实有巨大的未满足医疗需求，绝大部分晚期癌症患者的生存时间非常短，加速审批名正言顺。其次，癌症领域又有很多被广泛认可的替代终点，比如前述提到的肿瘤不进展的时间（PFS），肿瘤缩小（对应治疗应答比例，ORR）等等，让加速审批有据可依。
上述特征让如今的癌症新药不走加速审批上市反倒属于另类。
近年来引发最大争议，可能也是FDA历史上最糟糕的一次加速审批，应该是阿尔兹海默症药物aducanumab。2021年6月，aducanumab凭借减少阿尔兹海默症患者大脑内β淀粉样蛋白斑块的替代终点，以加速审批方式上市，成为第一个“治疗”阿尔兹海默症的药物。
该批准是在FDA外部专家对aducanumab有效性普遍质疑的情况下，而阿尔兹海默症广阔的市场又意味着这类药物对社会医疗支出可能带来巨大冲击。因此这次加速审批引来广泛争议，也让FDA遭到诸多批评。
aducanumab事件具有特殊性，可反映出来的两点却是很多加速审批都面临的困扰：替代终点未必可靠，后续验证极为漫长。
aducanumab用减少β淀粉样蛋白斑块为替代终点，当时根本没被阿尔兹海默领域普遍认可。即便如今有其它减少β淀粉样蛋白斑块的药物显示了延缓阿尔兹海默进展的有效性，这些药物针对的β淀粉样蛋白“型号”不尽相同，因此，说只要能降低β淀粉样蛋白斑块就一定能延缓阿尔兹海默症，仍有疑点。
aducanumab这种拿被广泛质疑的指标作为替代终点属于极端例外。可即便是公认合理的替代终点，也未必总能和体现患者实际收益的临床终点相匹配，这在癌症领域的加速审批里屡有发生。
比如肿瘤无进展时间PFS与肿瘤缩小的指标ORR是普遍获得认可的替代标准。绝大部分抗癌新药针对的都是晚期癌症，这些肿瘤几乎不可能自动消失，不断进展（恶化）才是自然规律。因此，如果观察到用了某个药物，患者肿瘤无进展时间延长了，或者肿瘤缩小了，很有可能意味着该药物确实有抗肿瘤作用。
但问题是即便药物起到抗肿瘤作用，与患者的实际收益仍不能划等号。前文提到的肿瘤药物有效性的金标准：生存时间，决定该指标的不仅有药物的抗肿瘤效果，还有药物的毒性。抗癌药普遍有显著毒性，当一个抗癌药能显著延长患者生存时间时，反映的是在这个药物的毒副作用之下，患者仍然可以耐受，而且它的抗肿瘤效果超出了毒副作用影响，带来整体生存收益。
可无进展时间、肿瘤缩小这些并没有生存时间这一金标准的综合性。这两年被FDA逼着下架的PI3K抑制剂就是典型。PI3K是一个在很多肿瘤里被过度激活的酶，此前有多个抑制PI3K的抗癌药因为临床试验里成功获得PFS、ORR这些替代终点的有效性，被加速审批上市用于治疗一些血液肿瘤。
但不幸的是，后续研究显示使用这类药物的患者总体生存时间更短，很可能就是因为毒副作用超过了药物抗肿瘤活性带来的收益。而PFS，ORR这些替代终点没法反映这一点，导致一类对患者伤害大于收益的药物上市。
aducanumab加速审批暴露的另一个问题是后续验证时间漫长。获得加速审批后，aducanumab研发方和FDA商议出来的计划是上市后9年内完成验证真实有效性。由于aducanumab事件各种争议太多，9年完成后续验证没有引起广泛关注。很多新药上市后剩余专利有效期带来的市场独占期都未必有9年，9年内完成有效性验证，未免过于黑色幽默。
但更黑色的现实是部分加速审批上市的药物上市10年都未必完成最终有效性验证，极端的可能都没开始相关验证试验。美国公共广播NPR在2022年的新闻调查，42%尚未完成后续验证的加速审批药物（约50个）上市一年后未开始验证试验。这些得了拖延症的药物里，19个上市三年后还没启动验证试验，4个更是上市十年尚未开工。
严重的拖延症未必是研发方故意不干活。有些罕见病——罕见癌症也是同理，患者很少，使得后续验证试验进展缓慢。患者听说药品已经上市了，可能也不那么愿意参与有“一定风险”进入对照组的临床试验。但无论如何，长时间没有最终验证结果，带来的是药品实际有效性与安全性的巨大不确定性。
随着加速审批被越来越广泛应用，这种不确定性的危害也越来越大。而癌症领域由于加速审批的普遍，受到的影响可能也最为突出。
加速审批的问题也引起了FDA的关注，改善加速审批是现任FDA主任上任时提出的工作重心之一，如今也有提出加速审批必须在后续验证试验已经有显著进展后。
即便如此，最新JAMA研究反映出的现状仍然凸显问题的普遍性与严重性。2013-17年加速审批的46个抗癌药（对应46个具体癌症适应症，存在一个药物多个适应症的情况），从上市至今已过去5年，除了29个转为正常批准，10个撤除，有7个（占比15%）验证仍在继续，悬而未决。
aducanumab计划验证试验需要9年，仍有阿尔兹海默症临床试验耗时久的因素，从开始用药到出结果至少4年。绝大部分癌症新药是针对晚期癌症，患者生存时间能超过5年的才多少？如此漫长的验证尚未完成有多少合理的解释？
更值得注意的是，29个转为正常批准的药物里只有20个在后续验证试验里显示延长患者生存时间或提升生存质量。其余9个转为正常批准采用的是PFS或ORR等终点，并未证实患者有上述关键的真实收益。也就是说，2013-17年FDA加速批准的46个抗癌药，超过一半（26个）在5年后没有明确验证患者收益。
无论是后续验证速度的缓慢，还是验证实际收益的比例之低，都令人失望。这背后是产业界与监管双向的失职，也可能给患者带来真实的伤害：癌症药物很少有中性的。抗癌药普遍的显著毒性意味着如果没有为患者带来生存收益，那么大概率会有伤害。甚至即便疗效上偶然成了极小概率的中庸，加速审批上市的药物作为新药，高昂的价格也会带来经济毒性。
改进加速审批已是FDA工作重心之一，因此，接下来几年我们应该会看到加速审批出现更多关于后续验证的硬性要求，很多长期处于“加速”上市状态的药物，可能也会被陆续清理。这显然极为必要，可累积下如此多有疑问的加速审批，绝非短期，或许FDA早在几年前就该在这些问题上有所为了吧。
参考资料：
h ttps://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2817337
https://www.nature.com/articles/d41573-024-00001-x
https://www.npr.org/sections/health-shots/2022/07/22/1110830985/drugmakers-are-slow-to-prove-medicines-that-got-a-fast-track-to-market-really-wo
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