作者：闵
病理分型是肿瘤治疗的重要一环。大部分的肺部肿瘤病友们经过一段时间的学习观察后都能明白病理分型对于治疗的影响，最直观的表现为肺腺癌有较大机会接受靶向治疗，肺鳞癌则仅极少数有机会接受靶向治疗，小细胞肺癌甚至干脆没有对应靶向药，只能以化疗、免疫治疗为主。
通常我们认为不同病理分型之间泾渭分明，手术或活检病理确认后就一直按照这个结果治疗下去，但越来越多的案例报道告诉我们事情并没有那么简单。
本文就与各位聊一聊当下治疗环境最容易被忽略的一种耐药进展模式——病理转化。
病理转化的发现
肺癌大致上可分为非小细胞肺癌与小细胞肺癌两大类，其中非小细胞肺癌占到了全部发病人群的85%左右，包括肺腺癌、肺鳞癌和大细胞肺癌等，而小细胞肺癌大约占15%，侵袭性更强且预后更差。
第一例被报道的病理转化案例发现于2006年，是一名携带有EGFR 19缺失突变并接受厄洛替尼（特罗凯）治疗的45岁女性非小细胞肺癌患者，该患者在进展后被发现由非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌。由此之后，病理转化这一特殊的耐药形式逐步进入人们的视野，EGFR突变患者约有3%-10%概率因病理转化而耐药。现有报道的大部分病理转化案例为肺腺癌→小细胞肺癌的转化，极少数案例也发现存在肺鳞癌→小细胞肺癌的情况。
以往将病理转化看成是靶向治疗带来的特殊机制，但随着临床经验的累积，陆续也报道了经过化疗、免疫治疗之后发生转化的案例，如2020年曾报道一名65岁有35年烟龄的女性晚期肺鳞癌患者在二线接受纳武利尤单抗单抗（俗称“O药”）持续缓解21个月，然而在耐药后迅速进展，后经重新活检发现病理转化为小细胞肺癌[1]。
图片来源：摄图网
病理转化的假说
当下有两种假说来解释病理转化。
1、初始即是共生状态
第一种假说认为非小细胞肺癌与小细胞肺癌在开始时已是共生状态，只是可能非小细胞肺癌成分占比更高处于优势状态，活检取样的时候可能仅取到非小细胞肺癌的部分。
所谓“病理转化”是经过各种治疗后，非小细胞肺癌活性降低，小细胞肺癌部分逐步成为主导。该理论的依据是部分患者在初诊时的病理诊断已发现混合小细胞肺癌成分。
然而也曾有过经手术切除后的非小细胞肺癌患者在后续复发进展中再次活检发现转化为小细胞肺癌的案例，并且小细胞肺癌通常进展较快，若是起初就有混合，理应短期内就观察到进展，可情况并非如此，这些也成为不支持第一种理论的理由。
2、基于某种压力而转化
第二种假说认为确实存在非小细胞肺癌向小细胞肺癌的转化，这种转化是基于某种压力，例如靶向治疗等，使得肿瘤干细胞由非小细胞肺癌逐步向小细胞肺癌转变。
基础研究已证实表观遗传学参与调节甚至改变细胞命运，上述转化恰巧也体现了细胞系在这方面的可塑性，可惜具体机制尚未揭示透彻。
另外有统计表明超一半的患者在被发现病理转化后仍保留原本的突变（如重新活检发现转化为小细胞肺癌后，这部分成分仍保留原本转化前的突变），这一发现给转化理论提供了证据。
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病理转化的基因特征
曾经很长一段时间内，病理转化被误当成携带EGFR突变的人群专属的“霉运”，可随着越来越多的案例报道及回顾性研究发现并非如此。
2021年一项荟萃分析纳入104例发生病理转化的患者，其中75.8%携带EGFR突变，8.1%携带ALK突变（注意ALK突变也有可能由于发生病理转化而耐药！！！），4.0%携带其他各种突变，12.1%携带的基因突变不明确[2]。
RB1与TP53两个基因在很多研究都显示出会增加发生病理转化并转化为小细胞肺癌的几率，如曾有研究回顾863名携带有EGFR突变的患者，携带EGFR/RB1/TP53三重突变的患者共有43名，其中4名在初诊时就已发现混合有小细胞肺癌成分，其余39例经治疗后有7例发生病理转化变为小细胞肺癌，而其余EGFR突变患者并未确定发生病理转化。
多项研究得到类似结果，由此证实携带有EGFR/RB1/TP53三重突变的患者经治疗后相较于普通患者更容易发生病理转化。很多病友可能因此过度焦虑，它们也不是一定导致病理转化，只是需要提高警惕。
另一项研究纳入58名携带EGFR突变并发生病理转化变为小细胞肺癌的患者，发现其中可检测的患者TP53检出率最高（38/48,79%），RB1检出率次之（18/31,58%），PIK3CA第三（14/52,27%），可以看出即便不携带RB1与TP53也同样存在病理转化的风险，不能麻痹大意[3]。
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总结
病理转化是一种极为特殊的耐药方式，它的发生概率总体不高，但常常在临床实践中被忽视，尤其是转化为小细胞肺癌这种恶性程度较高的病理类型。
我们往年对于病理转化的认识存在一定的误区，认为它是携带EGFR突变患者的专属诅咒。随着临床案例的累积，我们要逐步更新认识，ALK及其他突变患者，乃至接受化疗、免疫治疗的患者均有可能在长期治疗后发生病理转化。
RB1/TP53突变会一定程度增加病理转化的风险，携带此类突变的患者需加强这方面警惕性，注意NSE、胃泌素等肿瘤标志物波动，必要时不能逃避对进展增大病灶二次活检；未携带RB1/TP53突变也并非获得了免死金牌，这部分患者仍有可能发生病理转化，只是风险相对低一些，在耐药进展后最好能够及时二次活检明确，或者当耐药后多种治疗无效时记得考虑病理转化的可能。
参考文献
[1].Sehgal, Kartik, et al. "Small cell transformation of non-small cell lung cancer on immune checkpoint inhibitors: uncommon or under-recognized?." Journal for immunotherapy of cancer8.1 (2020).
[2]. Chai, X Zhang, et al. "Small cell lung cancer transformation during antitumor therapies: A systematic review." Open Medicine16.1 (2021): 1160-1167.
[3]. Marcoux, Nicolas, et al. "EGFR-mutant adenocarcinomas that transform to small-cell lung cancer and other neuroendocrine carcinomas: clinical outcomes." Journal of Clinical Oncology37.4 (2019): 278.