文|小药怪
免疫治疗万亿未来
Vision Research Reports显示，2022年全球免疫治疗市场为2026.7亿美金，至2032年市场将超过万亿，达到10634.4亿美金，2023-2032，CAGR为18.03%。疾病来看，2021年肿瘤领域占91.25%市场，自免领域增速最快；Modality来看，2022年单抗占76.58%市场，疫苗增速最快；地区来看，2022年北美占44.98%总收入，日本增速非常快。
肿瘤免疫治疗历史
免疫治疗引起肿瘤治疗革命，给肿瘤、甚至是晚期肿瘤患者带来希望。2013年科学杂志将其影响形容为“突破性元年”。
免疫治疗始于Coley毒素
免疫治疗最早可追溯至1860s，德国医生Wilhelm Busch和Friedrich Fehleisen分别独立发现感染患者出现肿瘤退缩现象。1890s纽约医院肿瘤研究者Dr. William B.Coley发现类似现象，并开始将活菌注入不可切恶性肿瘤患者体内，也就是出名的“Coley’s 毒素”，经过治疗的1000例癌症患者，很多实现肿瘤完全退缩，今天Coley被称为“癌症免疫治疗之父”，基于对病原体的担心、缺失作用机制理解、化疗/放疗等替代疗法的出现，1940s这种疗法逐渐被舍弃，1960s被完全终止。
FDA批准的第一种肿瘤免疫治疗-干扰素
干扰素是细胞应对病毒或其它刺激产生的一组细胞因子，最早于1950s被发现，紧接着人们认识到了它的抗病毒和免疫调节作用。1960s研究者发现它可以抑制动物中肿瘤生长，人体试验确认了干扰素抗肿瘤作用。1986年IFNa成为FDA首个用于治疗肿瘤的免疫疗法，自此，干扰素被广泛探索于不同瘤肿，虽然可以促进肿瘤死亡，但也有很显著的副作用，比如抑郁和流感样症状。
BCG疫苗的发现与获批，至今仍是标准疗法
1928年在约翰霍普金斯医院工作的美国生物学家Raymond Pearl对于尸检的研究发现，感染结核分枝杆菌人群癌症发病率低于未感染人群，激发人们使用减毒活疫苗（BCG）用于治疗癌症。1976年首次报道了腔内BCG治疗浅表性膀胱癌良好结果，直接推动1990年FDA批准腔内BCG疫苗用于肿瘤早期膀胱癌，直到今天，BCG免疫疗法仍是高危非肌层浸润膀胱癌标准疗法，目前认为BCG疫苗通过激活免疫系统发挥抗肿瘤作用。
IL-2的发现，肾癌和黑色素瘤疗法
1976年人们发现了另一种抗肿瘤作用的细胞因子-IL-2，1980s NCI Dr. Steven Rosenberg临床试验发现，高剂量IL-2可以让晚期癌症患者，肿瘤实现缓解，甚至是完全缓解，在黑色素瘤和肾癌里，高剂量IL-2 ORR约为15%，然而它也有显著的系统毒性，比如血管渗漏综合症，1992年FDA批准高剂量IL-2用于治疗转移性RCC，1998年批准用于转移性黑色素瘤。今天，我们发现IL-2对于肿瘤相关淋巴细胞的激活发挥关键作用，IL-2仍在肿瘤治疗中使用，并仍是研发热点之一。
诺奖加持的免疫检查点抑制剂CTLA-4和PD-1
全球首个免疫检查点抑制剂伊匹木单抗最早于2011年在FDA获批，PD-1抑制剂于2014年在日本获批，全面拉开实体瘤免疫治疗新时代，2023年全球市场剑指500亿美金。从晚期到早期，从单药到联合，从实体瘤到血液肿瘤，成为实体瘤治疗基石药物。不同于以往抗体，比如anti-CD20/anti-EGFR，直接作用于驱动肿瘤增殖的因素，发挥治疗抗肿瘤作用，免疫检查点抑制剂代表的抗体，通过逆转、恢复免疫功能，尤其是T细胞功能，发挥间接抗肿瘤作用，同时具有记忆功能，长生存的理论基础。
TILs 迎来新纪元
2023年初FDA批准了全球首款TILs疗法用于治疗黑色素瘤。其实过继性T细胞疗法TILs最早也是由Dr. Steven Rosenberg发明的，没错！还是对IL-2发现发展做出巨大贡献的科学家/医学家，TILs取自切除的新鲜肿瘤组织，通过实验室扩增，然后回输至患者体内，发挥抗肿瘤作用。
CAR-T，不需要pre-existing反应性T细胞
无论是高剂量IL-2、免疫检查点抑制剂还是TILs治疗肿瘤都依赖于患者体内存在的肿瘤反应性T细胞，然而由于免疫编辑，只有一小部分在肿瘤中发现的非同义突变有免疫原性-通常低于2%，因此，许多肿瘤的免疫原性可能不足以引发免疫应答，也就是说，没有pre-existing 反应性T细胞，这也是为什么ICI用于多数实体瘤治疗ORR很难超过30%，这时候CAR-T就是很好的治疗方法，目前全球获批9款CAR-T，全部用于治疗血液肿瘤，CAR-T技术发展也从第一代发展到第四代，成为免疫治疗研发新态势；基于对于B细胞清除作用，最近被应用自免领域的CD19 CAR-T带来新机会。
从肿瘤走向自免，免疫治疗一直在路上
参考文献：
1. https://www.visionresearchreports.com/immunotherapy-drugs-market/39474
2. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1188049
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