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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

干扰素基因刺激因子(STING),由TMEM173基因编码,是一种内质网相关信号蛋白,对于许多宿主防御基因的转录调控至关重要,以抵御感染和癌症。 STING由内源性二级信使2',3'-环鸟苷酸-腺苷酸(cGAMP)激活,该信号由cGAMP合成酶(cGAS)在微生物或自身DNA作为危险信号时产生。在与cGAMP结合后,STING同源二聚体发生广泛的构象变化,导致在内质网表面的寡聚化和向高尔基体的易位。STING寡聚化招募并激活TBK1和IKK,这些激活物分别激活IRF3和NF-κB。IRF3和NF-κB协同诱导I型干扰素(IFN)和其他炎性细胞因子,以建立强大的先天免疫反应。除了免疫激活外,STING还触发自噬作为一种独立于TBK1和IKK的宿主防御原始功能。

癌细胞的基因组不稳定性使得DNA感知和cGAS-STING信号通路成为抗癌的关键免疫激活机制。然而,免疫系统经常表现出相反的宿主保护和肿瘤促进反应,这些反应被激活以调节免疫。例如,STING信号通路就被发现在对抗肿瘤反应中有两种截然相反的作用。一方面,来自濒死癌细胞的DNA被证明可以激活cGAS-STING通路,诱导I型IFN,进而启动T细胞和自然杀伤细胞对抗肿瘤细胞;而另一方面,染色体不稳定性也被报道可以激活cGAS-STING通路,引发炎症反应,促进癌症转移。

因此,进一步了解STING信号转导的细胞背景和时空控制对于阐明驱动抗肿瘤免疫的机制非常重要。

2024年2月16日,德克萨斯大学西南医学中心高金明教授团队在Science Immunology期刊发表了题为:STING licensing of type I dendritic cells potentiates antitumor immunity 的研究论文。

该研究通过将cGAMP封装在聚合物PSC7A组成的胶束基质中,构建了pH敏感性纳米颗粒STING激动剂——PolySTING,这种独特新颖的设计为STING活化提供了“冲击-锁定”(shock-and-lock)机制,将cGAMP的冲击性STING激活与PSC7A的非典型、持续性活性协同起来。

PolySTING能够特异靶向常规1型树突状细胞(cDC1),并依赖cDC1中STING-I-IFN激活,产生强大的抗肿瘤免疫疗,同时显示出比传统STING激动剂更宽的治疗窗口,具有良好的临床转化应用前景。

STING在包括癌细胞在内的多种细胞群中广泛表达,具有不同的细胞功能,如I型干扰素的激活、诱导自噬或诱导凋亡。目前尚不清楚哪些免疫细胞、基质细胞或癌细胞亚群对STING介导的抗肿瘤免疫尤为重要。

在这项研究中,研究团队利用聚合物STING激动剂(PolySTING)来研究免疫细胞亚群在STING介导的抗肿瘤免疫中的作用。之前使用小分子STING激动剂的研究表明,它们很容易被T细胞摄取,导致STING介导的T细胞死亡和T细胞记忆丧失。高金明团队之前的工作还表明,仅通过cGAMP激活STING会在6小时内迅速激活 (shock) ,随后在12小时后发生溶酶体降解和功能丧失,而合成聚合物通过聚合物介导的STING生物分子凝聚诱导了48小时内较慢但更持久的I型IFN表达(lock)。

该研究的PolySTING设计中,cGAMP被封装在聚合物PSC7A组成的胶束基质中,形成一种“冲击-锁定”(shock-and-lock)的STING纳米颗粒激动剂。这种设计将cGAMP的冲击性STING激活与PSC7A的非典型、持续性活性协同起来。PolySTING对髓系细胞的趋向性最小,在T细胞中的摄取最小,以避免STING介导的T细胞死亡。PolySTING的细胞趋向性和“冲击-锁定”STING激活允许我们识别常规1型树突状细胞(cDC1)作为恶性肿瘤排斥的关键细胞驱动器。

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该研究还进一步发现了cDC1中STING激活的免疫标志物组合——XCR1 + STING + CXCL9 + ,该标志物组合的高表达与患者的良好预后密切相关,这表明了STING活化的cDC1可能作为患者对癌症免疫疗法反应的预后生物标志物。

STING活化的cDC1与癌症患者的生存率相关

这项研究结果表明,“冲击-锁定”(shock-and-lock)的STING激动剂直接靶向cDC1提供了一种有前途的方法用于STING介导的癌症免疫治疗。

王建(天津医科大学肿瘤医院教授)、李苏昕(中国药科大学教授)和Maggie Wang为该论文共同第一作者,德克萨斯大学西南医学中心高金明教授为论文通讯作者。

论文链接

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adj3945