压力是不可避免的。对于癌症患者而言，他们面临更多沉重的压力，不仅源于对疾病预后的担忧，还伴随着漫长治疗过程的煎熬。慢性压力，这一由环境和/或心理社会因素共同作用的生理过程，对个体的影响深远。压力不仅会影响记忆、认知和行为，更对整体身体内稳态构成威胁，特别是心血管、胃肠和免疫系统。慢性压力会激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，进而导致糖皮质激素类应激激素的释放。糖皮质激素与糖皮质激素受体结合，调控基因表达。值得关注的是，慢性压力与癌症患者的转移风险增加及生存率下降相关。研究发现，在小鼠模型中，慢性压力可以促进原发肿瘤生长、治疗抵抗，并加剧由散布的癌细胞（disseminated cancer cell）引发的转移定殖。尽管压力可能通过促进癌细胞的增殖、迁移和远处组织定殖能力来促进转移，但成功的定殖还需依赖组织内部建立的促转移基质来支持DCCs的生长。
因此，一个核心问题仍待解答：压力引起的宿主变化是否会影响转移？这一谜团不仅挑战着我们对癌症转移机制的理解，也为癌症治疗提出了新的挑战。解开这一谜题，将有助于我们更全面地认识癌症的转移过程，为未来的治疗策略提供新的思路。
2024年2月22日，美国冷泉港实验室Mikala Egeblad教授课题组在Cancer Cell期刊在线发表了题为Chronic stress increases metastasis via neutrophil-mediated changes to the microenvironment的研究成果，在理解慢性压力与癌症转移之间的关系方面取得了重要突破。通过与冷泉港实验室的Linda Van Aelst教授合作，曾在Egeblad课题组担任博士后研究员的Xue-Yan He博士利用小鼠模型揭示了慢性压力下释放的糖皮质激素能够诱导中性粒细胞形成中性粒细胞外网（Neutrophil Extracellular Traps,NETs），进而构建一个有利于癌症转移的微环境。
研究团队首先通过模拟乳腺癌小鼠模型中的慢性压力环境，发现受压力的动物体内转移病变数量增加了四倍。进一步研究显示，慢性压力显著改变了肺部微环境，导致纤维连接蛋白堆积，T细胞浸润减少，以及中性粒细胞浸润增加。这种中性粒细胞与淋巴细胞比例的升高揭示了体内先天免疫与适应性免疫细胞之间的平衡失调，并与乳腺癌和其他癌症的不良预后密切相关。另外，该研究还发现慢性压力扰乱了中性粒细胞的正常昼夜节律，并通过糖皮质激素的释放促进NETs的形成。NETs通常在中性粒细胞遇到病原体时释放DNA形成，具有保护机体免受微生物入侵的功能。然而，在癌症中，NETs却有助于创造有利于癌细胞转移的微环境，包括促进癌细胞的迁移和侵袭、重塑细胞外基质（ECM）以及刺激成纤维细胞和免疫细胞的活性。
为了验证压力是否会通过触发NET形成而促进转移，Xue-Yan He博士采用了三种手段进行测试。首先，她使用抗体去除小鼠体内的中性粒细胞；其次，她向受压的小鼠注射破坏NETs的药物——去氧核糖核酸酶（DNase I）；最后，她构建了中性粒细胞特异性糖皮质激素受体缺失的基因工程小鼠。这些实验均得到了相似的结果：在受到压力的小鼠中，不再出现更多的转移病变。
值得注意的是，该团队还发现，即使没有癌症存在，慢性应激也会导致NETs的形成并且改变肺微环境——这几乎暗示着慢性应激可能为癌症的发生和发展创造了条件。因此，减轻压力应被视为癌症治疗和预防策略的重要组成部分。深入研究慢性压力如何诱导癌症转移对于识别具有复发风险的癌症患者以及开发预防转移的策略至关重要。此外，该团队还推测，未来能够阻止NETs形成的药物可能对尚未发生转移的癌症患者具有潜在的治疗价值。尽管难以完全避免癌症患者经历压力，但这种新的治疗方法有望减缓或阻止癌症的扩散，为患者提供急需的缓解。
该论文的通讯作者为原冷泉港实验室教授、现任约翰·霍普金斯大学布隆伯格杰出教授（Bloomberg Distinguished Professor）的Mikala Egeblad博士。论文的第一作者为原冷泉港实验室博士后、现任华盛顿大学圣路易斯医学院（Washington University School of Medicine in St. Louis）细胞生物学和生理学系助理教授的Xue-Yan He（何雪妍）博士。
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.01.013
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