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2023年12月5日,中山大学孙逸仙纪念医院苏士成教授团队在顶刊Cell上最新发表的研究论文Choroid plexus mast cells drive tumor-associated hydrocephalus,利用单核RNA测序和空间转录组学发现,大脑脉络丛中存在一个独特的肥大细胞群,即脉络丛肥大细胞(CPMCs),在肿瘤相关性脑积水(TAH)的发生发展中起到重要作用。

值得一提的是,本研究的通讯作者苏士成正是11月初爆出新闻的「中山二院一实验室课题组多名学生集体患癌」的当事教授。(具体内容请看:)

检索现有信息,事件似乎结束在“传言中实验室被拆除”“会组织第三方机构调查”,至于“调查结果如何”似乎没有更多人去跟进了。目前仍不清楚“集体患癌是否与实验室以及实验试剂有关”。

另一个有意思的现象是,本研究的第一作者包括:李怡晔、狄灿、宋世键、张宇博。而苏士成教授的导师、中山二院院长宋尓卫院士也姓宋。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.001

当然,这篇研究在业界是比较重磅的。

转移是导致癌症患者死亡的主要原因之一,最近的流行病学显示,目前约有20-30%的癌症患者发生了脑转移,发病率迅速上升的同时预后仍不容乐观。肿瘤相关性脑积水(TAH)是颅内恶性肿瘤的常见并发症,在深中线脑肿瘤患者中发生率高达90%,可使颅内压急剧升高,而这也是导致脑肿瘤患者死亡的重要原因之一。

传统观点中,肿瘤压迫会阻碍脑脊液(CSF)的流动,从而导致TAH的发生。然而,真实情况可能并非如此,甚至有些患者在肿瘤切除后仍持续存在TAH;也就是说,除了机械性梗阻之外,TAH的发生存在其他驱动机制。同时,由于缺乏有效的体内模型以及动物模型,TAH发生的潜在机制仍未知。

为了摸清TAH的发生机制,研究者首先搭建了TAH小鼠模型。鉴于大多数脑转移瘤起源于原发性乳腺癌和肺癌,研究者将小鼠乳腺癌EO771细胞和路易斯肺癌(LLC)细胞注射到C57BL/6小鼠的颈动脉中;接着,从发生脑室肿大(VM)的小鼠身上采集到肿瘤细胞,并将其再次注射进入颈内动脉。

经过3-4轮的体内筛选后,研究者从患有VM的小鼠体内分离出脑转移细胞,将其称为VM细胞。而在未患有VM的小鼠体内分离出来的脑转移细胞,在经过相同数量的筛选之后,被定义为unVM细胞。

三维稳态进动快速成像(3D-FIESTA)和T2加权磁共振成像(MRI)显示,与正常小鼠和接种unVM细胞的相比,接种了VM细胞后的小鼠的心室体积明显增大。同时,视网膜眼底成像显示,接种VM细胞后的小鼠出现了边缘模糊的不对称乳头水肿,表明颅内压明显升高。

更令人惊讶的是,大鼠神经损伤严重缺损评分(NSS)显示,接种VM细胞之后,小鼠的神经系统和认知能力急剧下降,总体存活率也更低。

后续的一系列实验证明,交通性TAH模型中的脑室扩张主要是由CSF分泌过多引起的。

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脑脊液分泌过多引起的TAH沟通性小鼠模型

为了阐明TAH的潜在机制,研究者绘制了包括脉络丛和心室壁在内的心室区综合细胞图谱。在对10种不同细胞类型进行分析后发现,注射VM细胞后的小鼠的上皮细胞显著增加。值得注意的是,在EO771-接种VM细胞的小鼠中免疫细胞也显著增加,尤其是肥大细胞的数量大幅度升高。

这些特殊的肥大细胞引起了研究者的注意,也是接下来研究的重点关注对象。转录组学测序显示,这些肥大细胞主要脑室区域。而进一步的免疫荧光染色证实,脉络丛的肥大细胞的密度远高于脑膜。

脉络丛中的肥大细胞

空间转录组学识别出来的独特的肥大细胞群又被称为脉络丛肥大细胞(CPMCs),正是它们的存在导致了TAH的发生。

具体来说,CPMCs分泌出的胰蛋白酶能够抑制转录因子FOXJ1,从而损害小鼠脉络丛上皮纤毛。当研究者敲除编码类胰蛋白酶的基因Tpsb2时,除了减轻了脉络膜丛纤毛的损伤之外,还有效地改善了脑室增大、乳头水肿、颅内压升高的情况,脑脊液产量也显著减少。

事实上,类似的情况也发生在人类大脑中。研究者收集了85例没有TAH脑转移的患者和49例交通性TAH患者的脑脊液样本,结果发现,与没有发生脑转移的患者相比,出现交通性TAH脑转移患者的脑脊液中胰蛋白酶水平明显升高。

Evan‘s指数是脑室扩大的影像指标之一,测量方法为两侧侧脑室前角间最大距离与同一层面颅腔的最大直径之比。脑脊液中的胰蛋白酶与Evan‘s指数也存在明显的相关性,进一步说明胰蛋白酶与TAH的临床严重程度具有紧密联系。

人脑中也存在CPMCs

基于上述发现,研究者尝试给VM细胞接种的小鼠注射一种胰蛋白酶的小分子抑制剂BMS-262084,该治疗下小鼠的脑积水得到了明显的改善,甚至延长了生存时间,但肿瘤肿块并无明显变化。

由此可见,TAM并非机械性梗阻,而是CPMCs释放的胰蛋白酶破坏了脉络膜丛上皮纤毛,导致脑脊液的产量增加。当然,这一现象并非不可逆,当给予胰蛋白酶抑制剂时,能够有效缓解上皮纤毛的损伤和TAH的进展。

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CPMCs胰蛋白酶是可抑制的

综上所述,苏士成教授团队发现了肿瘤相关性脑积水的重要影响因素以及潜在治疗方法——大脑脉络膜丛肥大细胞能够释放胰蛋白酶损害上皮纤毛,诱发TAH的发生;当使用胰蛋白酶抑制剂BMS-262084,则能减轻上皮纤毛的损伤,在体内抑制TAH的发生。

最后,再和大家分享一个信息:本研究一作之一的宋世建于2022年研究生入学,也就是说在该论文投稿时,还是个研一新生呢

参考资料:

Li Y, Di C, Song S, Zhang Y, Lu Y, Liao J, Lei B, Zhong J, Guo K, Zhang N, Su S. Choroid plexus mast cells drive tumor-associated hydrocephalus. Cell. 2023 Nov 28:S0092-8674(23)01182-0. doi: 10.1016/j.cell.2023.11.001. Epub ahead of print. PMID: 38056463.

撰文 | Swagpp

编辑 | Swagpp

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