前言
携带EGFR外显子20插入（EGFR ex20ins）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者作为一类特殊的罕见突变群体，临床治疗方法有限，亟需寻求一种有效且安全的治疗策略。三代 EGFR-TKI获批二线治疗后在EGFR ex20ins突变的一线治疗进行了诸多探索，以期改善患者生存。现分享荆州市中心医院董正琴教授和常州市第一人民医院方成教授带来的两例EGFR ex20ins突变NSCLC患者的一线治疗经过，并邀请苏州大学附属第三医院季枚教授和荆州市中心医院何丽教授进行精彩评析，为EGFR ex20ins突变的NSCLC的一线治疗方案提供选择。
病例分享
董正琴 教授
荆州市中心医院呼吸与危重症医学科
毕业于中南大学湘雅医学院
硕士研究生
荆州市中心医院呼吸与危重症医学科副主任医师
湖北省病理生理学会呼吸专业委员会肺癌联盟委员
湖北省病理生理学会呼吸呼吸专业委员会康复联盟委员
临床病例一
基本信息：女，59岁，因【主诉：活动后气短伴咳嗽1月余】就诊
既往史：双肾结石，曾行体外碎石治疗；慢性胃病病史；否认药敏史，否认其它特殊家族史、个人史；否认吸烟史，否认生物燃料或其它粉尘长期接触史。
影像学检查：胸部CT（2023/01/23）：左侧胸腔积液，左肺上叶下舌叶占位性病变；左肺及右肺中叶多发结节；左侧叶间胸膜部分结节状增厚。
肺癌标志物：
CA125：56.47U/ml，CEA：54.74ng/ml，NSE：18.69ng/ml，CYFRA21、SCC及ProGRP正常。
胸腔镜检查：后胸壁及侧胸壁壁层胸膜上可见多发结节样新生物，左侧背部下方明显，脏层胸膜上散在新生物，胸腔内见较多血性胸腔积液及明显纤维分隔。
临床诊断：左肺腺癌伴胸膜转移（T2NxM1a，IV期，EGFR exon20突变）
治疗经过：
2022年2月-4月予以化疗：
用药方案：培美曲塞 700mg D1+顺铂 40mg D1-D2，30mg D3
复查：四次化疗后，剧烈呕吐不耐受
2022年4月20日起予以伏美替尼靶向治疗
用药方案：甲磺酸伏美替尼160mg 口服 每日一次
复查：肿瘤控制情况良好，未提示其它器官转移
至今仍在行伏美替尼一线治疗
安全性评价：在用药期间未见明显药物不良反应，安全性良好
病例小结
董正琴教授
患者为59岁女性患者，确诊左肺腺癌伴胸膜转移（T2NxM1a，IV期，EGFR exon20突变），PS 2分，2022年2月至4月予以4周期培美曲塞+奈达铂化疗后PR，PS 1分，但出现剧烈呕吐不耐受。基因检测为EGFR 20号外显子插入后，2022年4月至今予以伏美替尼160mg qd一线治疗，肿瘤控制情况良好，未提示其它器官转移，无进展生存期超18个月，无明显不良反应。
方成 教授
常州市第一人民医院肿瘤科
副主任医师 肿瘤学博士
硕士研究生导师
在国内外发表SCI论文10篇
主持常州市卫生青年人才及应用基础项目
参与国家自然基金面上项目及青年项目
江苏省康复医学会肿瘤康复委员会青年委员
临床病例二
基本信息：女，59岁，因【咳嗽4月，加重5天】就诊
既往史：既往体健。
影像学检查：PET-CT示左肺下叶背段肿块FDG代谢异常增高，考虑恶性病变。双侧锁骨区、右侧腋窝、纵膈内、双侧肺门、腹膜后多发 FDG 代谢增高，考虑淋巴结转移；双肺多发片状 FDG 代谢增高，考虑癌性淋巴管；脊柱、右侧部分肋骨以及胸腰椎多发骨转移。
肺癌标志物：
CEA 8.84ng/ml，Cyfra21-1:40.39ng/ml。
临床诊断：肺腺癌伴淋巴结、骨转移（cT4N3M1c,IV期,EGFR p.H773_V774insGTNPH框内插入突变）
治疗经过：
2021年5月28日起予以伏美替尼一线靶向治疗
用药方案：甲磺酸伏美替尼160mg 口服 每日一次
复查：肿瘤控制情况良好，疗效达PR
2022年11月23日 脑转移 PD，PFS近18个月
安全性评价：未发生不可耐受的不良反应，安全性良好
病例小结
方成教授
患者为59岁女性患者，确诊肺腺癌伴淋巴结、骨转移（cT4N3M1c，IV期，EGFR p.H773_V774insGTNPH框内插入突变），2021年5月28日予以伏美替尼160mg qd一线治疗，肿瘤指标、肝肾功能均正常，患者用药后迅速达PR，缩瘤疗效确切。2022年11月23日脑转移PD，无进展生存期近18个月，未发生不可耐受的不良反应。
病例点评
苏州大学附属第三医院季枚教授
对于EGFR 20外显子插入突变晚期NSCLC，一些靶向治疗曾尝试突破这一瓶颈，但以失败告终。三代EGFR-TKI奥希替尼 80mg qd 在EGFR ex20ins NSCLC患者中的I/II期研究(AEX 20)中的ORR仅为 0%。美国前瞻性单臂EA5162研究通过药物加量的形式，探索三代EGFR-TKI奥希替尼对于EGFR 20外显子插入突变晚期NSCLC的疗效，结果显示ORR为24%，中位PFS为9.6个月。但是，奥希替尼≥3级不良事件达到了45%。从安全和患者耐受角度来说，使用双倍剂量的奥希替尼毒副反应较大，很多患者不能耐受。
而同样是三代TKI，伏美替尼治疗EGFR 20外显子插入突变晚期NSCLC具有较好的安全性。两例EGFR ex20ins突变型晚期NSCLC患者在采用伏美替尼双倍剂量即160mg qd一线治疗安全可耐受。值得关注的是，病例一接受含铂化疗后发生剧烈呕吐，无法耐受，接受伏美替尼160mg后无明显不良反应。
2023 WCLC公布的最新数据显示，FAVOUR Ib 期研究中，经过独立评审委员会（IRC）评估初治的伏美替尼240mg队列的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为78.6%和100%。在安全性方面，初治240mg队列未发生因治疗相关不良事件（TRAE）而停止治疗，且未出现新的、非预期的安全性隐患。高剂量伏美替尼一线治疗在临床研究和真实实践中均展现了对EGFR exon20ins突变型NSCLC患者的抗肿瘤活性和良好的耐受性。
也需要关注的是，伏美替尼FAVOUR Ib 期研究结果显示出良好的疗效，但距离EGFR经典突变第三代EGFR-TKI——达到超20个月的PFS，仍有很大空间。希望在未来进行更多，如联合治疗方案的探索，通过伏美替尼联合放疗、化疗或其他疗法，在现有基础上创造更多治疗模式，最终提高患者生存。
荆州市中心医院何丽教授
EGFR ex20ins突变是EGFR第三大突变，具有恶性程度高、异质性强、患者预后差的特点。目前临床上EGFR exon20ins突变NSCLC的标准治疗仍然是含铂双药化疗，但中位无进展生存期（mPFS）仅为5-7个月左右。此外，例如病例一患者发生的剧烈呕吐，化疗方案的副作用也限制了其应用。但随着靶向治疗研究的快速发展，越来越多的靶向药物用于EGFR exon20ins突变NSCLC患者，为患者带来新希望。
病例一和病例二接受伏美替尼双倍剂量，即160mg qd一线治疗，实现18个月左右的PFS，且病例一患者仍在一线治疗中，有望实现超长PFS。这引起我们的思考，在一线治疗时患者的PS评分通常较好，能够耐受更强的治疗强度，而伏美替尼双倍剂量，甚至三倍剂量并没有增加三级以上的毒副作用，在这两个优势条件下，针对EGFR exon20ins突变的NSCLC患者，我们需要进一步考虑能否将伏美替尼放到一线治疗中，以达到更高的缓解程度，从而将ORR转化成PFS优势，并转化成OS优势。
FURVENT（FURMO-004）研究已经启动，旨在评估伏美替尼一线治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的疗效和安全性。期待未来FURVENT（FURMO-004）研究随访结果的公布，为更广泛的EGFR exon20ins突变NSCLC患者带来获益。
季枚教授
博士、主任医师、博士生导师
苏州大学附属第三医院肿瘤教研室主任、肺癌亚专业负责人
CSCO肺癌沙龙成员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组常务委员
江苏省免疫学会转化医学会专业委员会常务委员
江苏省免疫学会转化医学会专业委员会肿瘤诊疗多学科协作组副组长
江苏省免疫学会转化医学会专业委员会委员
江苏省研究型医院学会肺结节和肺癌MDT专业委员会常务委员
江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会委员
中国研究型医院肺癌生物治疗学学组委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复委员
主持国家自然基金面上项目、卫生部项目、省委组织部333项目、常州市卫生重大招标项目
江苏省333人才，江苏省第一批卫生拔尖人才，2010-2011年赴法国巴黎萨勒佩蒂医院研修
何丽 教授
副主任医师，副教授，硕士生导师
荆州市中心医院呼吸与危重症医学科副主任兼病区主任、内科学教研室副主任
中国医药教育协会诊断学专业委员会委员
湖北省预防医学会呼吸病预防与控制专业委员
湖北省病理生理学会呼吸专业委员会间质性肺疾病分会委员
湖北省病理生理学会呼吸专业委员会呼吸康复联盟常委
荆州市医疗质量控制中心成员兼秘书
荆州市医学呼吸病学分会常务委员
湖北省公共卫生青年拔尖人才
参与国家及省级多中心临床研究并主持省市级科研项目多项
荆州市科技进步奖多项
发表学术论文多篇
撰写：Coco
审校：Felicia
排版：Squid
执行：Faline
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