11 月 9 日，和黄医药宣布其原创新药FRUZAQLA™（呋喹替尼/fruquintinib）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗经治转移性结直肠癌。这是上海首个在美国获批上市的小分子抗肿瘤原创新药。
11 月 15 日，据和黄医药召开的呋喹替尼 「 出海 」 上市新闻发布会，呋喹替尼 11 月 8 日（当地时间）在美国获批后，48 小时内已经开出首张处方，成为首个在海外开出处方的上海原创新药。
图源：和黄医药
呋喹替尼是中国首个从药物发现到临床开发均在本土自主完成的肿瘤药物。
2007 年，上海浦东张江的一个实验室首次合成了最初有关呋喹替尼的一个小分子结构；
2016 年，FDA 批准呋喹替尼可在国际开展临床试验，开创中国源创新药进入国际肠癌市场开展临床试验的第一记录；
2018 年，呋喹替尼获批在中国上市；
2023 年 1 月，和黄医药与日本武田制药签订了具里程碑意义的呋喹替尼在中国以外地区的许可协议，武田拥有在中国以外的全球范围内推进呋喹替尼针对所有适应症的开发、商业化和生产权。
图源：和黄医药
据和黄医药方面介绍，此次呋喹替尼在美获批触发了来自武田3500 万美元的第一笔里程碑付款，以及基于净销售额特许权使用费，这刷新了中国小分子新药出海首付金额记录，提速中国医药创新的全球化之路。
呋喹替尼是一种口服靶向疗法，用于治疗既往曾接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗、抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗，以及抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（若属 RAS 野生型及医学上适用）的成人转移性结直肠癌患者。
呋喹替尼结构式 图源：盖徳化工网
呋喹替尼的获批是基于两项大型 III 期临床试验的数据，包括：发表在《柳叶刀》（The Lancet）的国际多中心临床试验 FRESCO-2 研究；以及于中国开展的FRESCO 研究，其数据已发表于《美国医学会杂志》（JAMA）。上述研究探索了呋喹替尼联合最佳支持治疗对比安慰剂联合最佳支持治疗。
最新数据显示：呋喹替尼在我国晚期结直肠癌患者中的使用率，从 2018 年的 2% 升至 2023 年第二季度的 47%，延长了约 6 万名患者的生存。
「 过去五年来我们已在中国通过我们的创新肿瘤药物改善患者的治疗效果，而现在我们迎来了首个在中国以外市场的上市批准，对于和黄医药来说这也是一个具有里程碑意义的时刻。」 和黄医药首席执行官兼首席科学官苏慰国博士如是说。
小分子靶向药
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小分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀死肿瘤细胞。
小分子抑制剂的开发遵循两条途径：一类是多激酶抑制剂，另一类是选择性抑制剂。
多激酶抑制剂通过同时靶向多种细胞激酶来发挥抗肿瘤活性，使用这些药物通常基于组织学诊断，而不需要患者个体化定制；
选择性抑制剂相比于多激酶抑制剂的靶点较少，在某些情况下，这一类抑制剂可以拮抗信号通路中单一组分的活性，在临床应用中，通常需要依据患者肿瘤或血液样本生物标志物的分析结果来选择使用这一类抑制剂药物。
图源：Pixabay
小分子药物相对大分子生物药有其独有的优势。
小分子药物制备工艺相对简单成熟，可快速实现大规模批量生产，同时，小分子药成本较低，可提升患者用药可及性；小分子药物大多为口服用药，患者依存性大大提升；储存运输方面，小分子药物对环境要求较低，可实现快速大规模地分发。
小分子药物开发的历史可分为三个阶段。
第一个阶段是化合物时代。 随着生理学和化学工业的兴起，药物开发主要是依靠经验从植物中提取或利用化学手段合成。典型代表是青霉素（盘尼西林）。
第二阶段仍然是化合物时代， 但是随着分子生物学和细胞生物学的兴起，人们对疾病本质和机理有了更深入的认识，以此为基础针对特定生理效应开发 药物。 典型代表是诺氟沙星等一系列抗炎药、降压药等。
第三个阶段 是本世纪初，随着第一个小分子靶向抑制剂伊布替尼（格列卫）的诞生，根据明确的分子生物学机理，针对疾病人群所携带的基因突变（靶点）而筛选开发药物。自此，小分子药物开发真正进入靶向时代。
全球首个抗肿瘤小分子靶向药物为于 2001 年在 FDA 获批，用于慢性粒细胞白血病治疗的伊马替尼（格列卫 ®）。伊马替尼的出现，将慢性粒细胞白血病患者的 10 年生存率提升至 83.3%。
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目前在 FDA 获批用于癌症治疗的小分子靶向药中数量最多的为酪氨酸激酶抑制剂。 近年来，有越来越多其它类型的小分子靶向药物问世，如核糖聚合酶抑制剂、聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶抑制剂等。
伊马替尼于 2002 年在中国获批上市，成为中国首个获批上市的小分子靶向药物。此后，中国小分子靶向药物市场一直由跨国药企的产品占据；直至 2011 年埃克替尼获批用于非小细胞肺癌的治疗。
随着国内外团队进行合作研究越发频繁，国内外技术差距不断缩小，越来越多的企业选择将自己的创新药产品中美同时申报上市，不但有助于打开欧美市场，也代表国产创新药能达到较高认证水平的认可，标志着公司研发实力和临床申报能力达到一定高度。
据Stifel 报告，在药物许可交易上，2023 年是中国成为医药创新净出口国的第一年，上半年对海外 license-out（对外授权）项目的预付款（流入）是 license-in（许可引进）项目预付款（流出）的 34.9 倍，而 2022 年这个比值为 2.8 倍。
目前，已经有多款国产药物到 FDA 申报上市，百济神州的 BTK 抑制剂泽布替尼是中国第一个获得 FDA 批准的抗肿瘤创新药，实现了本土新药出海 「 零的突破 」，接着，传奇生物的 CAR-T 疗法 ——Carvykti（西达基奥仑赛）、君实生物的 PD-1 抑制剂 —— 特瑞普利单抗、和黄医药的小分子抗肿瘤药物 —— 呋喹替尼相继成功出海。
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长远来看，随着研发能力的不断提升，中国创新药的国际化将是个必然趋势，国内将有更多药物实现海外上市。
目前以中国为代表的新兴市场正处于靶向药与免疫治疗快速发展阶段，未来，伴随临床研究的推进，更多小分子靶向药的出现将显著提高晚期患者的生存期，带动市场进一步扩容。
参考来源：和黄医药、百济神州、澎湃新闻、智研咨询、华金证券
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