*仅供医学专业人士阅读参考
与病魔抗争28载终于得到答案，什么样的病确诊如此艰难？
本该是无忧无虑的快乐童年，四岁那年白桃（化名）却被病痛缠上，她的腿上、胳膊上开始出现红斑，逐渐加重的关节痛、眼痛。对这个年纪的小女孩来说，这些简直就是地狱般的折磨，痛起来白天甚至连笔都握不住。
多年来，父亲带着白桃反复求医，她多次被诊断为“过敏、生长痛、偏头痛”。过敏性疾病，为了防止复发，白桃一直保持着忌口，可是症状却没有得到缓解。
直到今年，她在主治医师的鼓励下做了基因检测，真相终于大白，她诊断为家族性寒冷型自身炎症综合征（FCAS）。这是一种极其罕见的疾病，在美国每百万人中只有1至2例[1]，在我国尚无准确的统计。由于太过罕见，白桃一直被误诊，与“恶魔”进行了长达28年的斗争。
FCAS是冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）的三个亚型之一，是一种常染色体显性遗传病，主要由NLRP3基因突变所导致。CAPS的临床特征是反复发作的多系统炎症，累及皮肤、肌肉、骨骼、关节、眼、耳以及中枢神经系统，主要表现为发热、关节痛以及荨麻疹[3]。
表1. CAPS三个亚型的 临床特点
临床思考：看似普通但又特殊的症状，医生如何判别？
看似“红斑”“关节痛”“头痛”的表现，使白桃被误诊为“过敏”“生长痛”。面对这类表现而反复求医的患者，临床医生应该注意哪些鉴别要点呢？
1
红斑、皮疹：应注意与超敏反应引起的皮炎、过敏性紫癜、荨麻疹、白塞病等相鉴别。
超敏反应引起的皮炎：所致红斑多伴硬化，斑贴试验阳性，使用抗组胺药通常有效。
过敏性紫癜：2-4周后多数会有肾脏相关表现，应注意鉴别。
荨麻疹：可自行消退，“来得快，去得快”且抗组胺类药物及激素类起效快，并不会持续20多年。
白塞病：口腔和生殖器溃疡为主要鉴别要点。
图1.FACS患者下肢和关节红斑[1]
关节痛：
生长痛：多为肌肉痛，并非关节；且疼痛部位一般没有发热红肿现象；多局限于2-13岁。白桃疼痛长达28年，则后期排除了生长痛。
风湿性关节炎：常为链球菌感染后出现，疼痛关节处会伴有肿胀，1-6周会自然消肿。
类风湿关节炎：指关节和腕关节常见，“晨僵”是代表性表现。
系统性红斑狼疮：关节痛伴有皮肤红斑时，面部蝶形红斑为主要鉴别要点。
2
当患者都排除上述疾病时，应注意继续询问相关伴随症状：是否有寒颤、发热、眼部和鼻部是否有不适等。白桃就是在排除了各种过敏原之后才意识到寒冷可能与发作有关联。
继续追问家族史，进一步帮助诊断遗传类疾病，而白桃的母亲确实出现过类似症状。
3
当排除皮肤、常见风湿免疫、骨关节等相关疾病，且有家族史，结合发病周期与特点，可考虑进行基因检测。
FCAS诊断要点
周期性发热、荨麻疹、不能解释的全身炎性反应，且有家族史时应警惕
很早期发病的患儿应警惕
表1罗列的典型临床表现
基因检测：NLRP3突变
实验室检查为辅助
虽然本病NLRP3突变是关键，但是并非所有患者都能检测到该结果，可能是在致病性白细胞中存在体细胞嵌合体，从而导致致病细胞占比太低，用常规Sanger测序法不能够测出，因此可使 用克隆技术以及二代测序法来提高检测灵敏度。
对症治疗为主，缺乏特异性治疗
针对该病，目前尚无特异性治疗方案，有文献推荐如下治疗方式[2]：
白细胞介素（IL）-1抑制剂，应尽早治疗：阿那白滞素、利洛纳塞和卡那单抗等，其中阿那白滞素每日皮下注射预防寒冷诱发的FCAS发作效果明显[4]。
应用糖皮质激素等对症治疗。
其他视力、听力等矫正性辅助治疗。
该病的特异性治疗成为了难点，虽然用于治疗家族性寒冷型自身炎症综合征的白细胞介素（IL）-1阻滞剂利纳西普已经在美国上市，但是在国内依然没有注册上市，好消息是已经被纳入国家药品监督管理局药品审评中心的境外新药名单，相信希望就在前方。
虽然该病极其罕见，患者很少，但是我们相信随着医学的进步，随着将来特异性药物在国内问世，像白桃这样的患者一定能重新恢复正常生活，以全新的姿态接受阳光的普照。
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参考文献：
[1]WALTERSCHEID B, NGUYEN J, GADWALA S, et al. Familial cold autoinflammatory syndrome with rheumatoid arthritis [J]. Proceedings (Baylor University Medical Center), 2021, 34(5): 603-5.
[2]宋红梅. 冷炎素相关周期热综合征[J].中国实用儿科杂志. 2018, 33(01): 11-3.
[3]ALMEIDA DE JESUS A, GOLDBACH-MANSKY R. Monogenic autoinflammatory diseases: Concept and clinical manifestations [J]. Clinical Immunology, 2013, 147(3): 155-74.
[4]LESLIE K S, LACHMANN H J, BRUNING E, et al. Phenotype, genotype, and sustained response to anakinra in 22 patients with autoinflammatory disease associated with CIAS-1/NALP3 mutations [J]. Arch Dermatol, 2006, 142(12): 1591-7.
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本文来源：医学界罕见病频道
责任编辑：芋子
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