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个体化差异很重要
撰文|杨欣
伏立康唑是临床常用的抗真菌药物，主要用于侵袭性肺曲霉病、念珠菌血症等疾病的治疗。伏立康唑在人体的代谢呈非线性药代动力学，其给药剂量与药物谷浓度（Cmin）和浓度-时间曲线下面积（AUC）呈非线性改变[1]。
细胞色素P450（CYP450）酶是人体重要的药物代谢酶，现已证实CYP2C19、CYP3A4均可代谢伏立康唑，且CYP2C19对伏立康唑的亲和力比CYP3A4高50倍[2]。因此，个体间CYP2C19水平差异，将显著影响伏立康唑的体内代谢速率和血浆浓度。
一
个体差异：CYP2C19
CYP2C19具有遗传多态性，其水平因个体的种族、年龄而存在差异。我国人群CYP2C19分型包括：中间代谢型（IM，45.62%）、慢代谢型（PM，13.42%）、快代谢型（RM，1.06%），其中IM、PM者比例高于白种人、非洲人[3]。
儿童对伏立康唑的代谢速率比成人快。当予以儿童、成人静滴伏立康唑，儿童组（7 mg/kg q12h）与成人（4 mg/kg q12h）的血药浓度相似[4]。为达到有效的治疗浓度，相比成人患者，儿童似乎需要更高的给药剂量。
二
CYP2C19对伏立康唑的代谢
临床药物遗传学实施联盟（CPIC）分析了CYP2C19基因型对伏立康唑血药浓度的影响，遂对个体用药作出了推荐，见表1。
表1 CYP2C19基因型与伏立康唑用量推荐[5]
CYP2C19基因型
代谢速率差异
人群分布
药代动力学特点
治疗推荐
证据推荐强度
*17/*17，携带两个功能增强等位基因。
超快（UM）
2-5%
使用标准剂量的伏立康唑，很难达到有效治疗浓度。
不宜选用伏立康唑，推荐艾沙康唑、两性霉素B脂质体、泊沙康唑。
中等
*1/*17，携带一个功能正常和一个功能增强等位基因。
快（RM）
2-30%
使用标准剂量的伏立康唑，难以达到有效治疗浓度。
*1/*1，携带两个功能正常等位基因。
正常（NM）
35-50%
使用标准剂量的伏立康唑，可达到有效治疗浓度。
使用标准剂量。
强烈
*1/*2,*1/*3,*2/*17，携带一个正常功能和一个无功能等位基因；或者一个无功能和一个功能增强等位基因。
中间（IM）
18-45%
使用标准剂量的伏立康唑，药物Cmin高于正常代谢者。
使用标准剂量。
中等
*2/*2,*2/*3, *3/*3，携带两个无功能等位基因。
慢（PM）
2-15%
使用标准剂量的伏立康唑，药物Cmin明显升高，诱发药品毒性反应。
n 不宜选用伏立康唑，推荐艾沙康唑、两性霉素B脂质体、泊沙康唑。
n 若临床决定选用伏立康唑，则给药剂量应低于标准剂量，且应进行TDM。
注：伏立康唑的标准剂量见表2。
TDM：治疗药物监测
表2 伏立康唑标准剂量[6]
药物剂型
12岁以上青少年及成人
2-12岁儿童
静脉
首日6mg/kg q12h，次日4mg/kg q12h并维持。
首日9mg/kg q12h，次日8mg/kg q12h并维持。
口服
l 体重≥40kg，首日400mg q12h，次日200mg q12h并维持。
l 体重＜40kg，首日200mg q12h，次日100mg q12h并维持。
未推荐负荷剂量，予以9mg/kg q12h进行治疗。
荷兰药物遗传学工作组（DPWG）对不同基因型的CYP2C19人群使用伏立康唑的方案作出了推荐，见表3。
表3 DPWG对CYP2C19基因型与伏立康唑用量建议[7]
CYP2C19基因型
PM
使用50%标准剂量，进行TDM。
IM
使用标准剂量，进行TDM。
UM
使用1.5倍的初始标准剂量，进行TDM。
三
伏立康唑进行TDM的临床意义
由于人群CYP2C19的差异，服用等量的伏立康唑，个体间的血药浓度不均一。一方面，若血药浓度低于有效治疗浓度，可致感染扩散、病情加重。另外，若血药浓度高于有效治疗浓度，则有诱发用药者肝脏、神经系统毒性的风险。因此，美国传染病学会（IDSA）、欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）均建议对使用伏立康唑的群体进行TDM。
我国的一项前瞻性研究提出，伏立康唑Cmin在1.5-4 ug/ml具有满意的抗感染疗效和用药安全性[8]。需要注意的是，目前对于伏立康唑Cmin与临床给药剂量暂无权威推荐。现有伏立康唑剂量调整方案多源于小样本研究（如表4），仍需大规模随机对照实验对其进行论述。
表4 伏立康唑Cmin与其剂量调整推荐
Owusu Obeng A 研究[9]
伏立康唑Cmin（ug/ml）
伏立康唑剂量调整
＜1
用量增加1mg/kg q12h
＞5
用量减少1mg/kg q12h
Pascual A研究[10]
伏立康唑Cmin（ug/ml）
伏立康唑剂量调整
＜1
增加50%的给药剂量
＞5.5
减少50%的给药剂量
总结
人群中不同的CYP2C19基因型对伏立康唑代谢能力有差异，进而导致用药者体内血药浓度参差不齐，影响抗感染效果或诱发药品毒性反应。
为此，建议使用伏立康唑的患者进行CYP2C19基因型和TDM测定，通过调整伏立康唑用量或更换抗感染方案（如改用艾沙康唑、两性霉素B脂质体、泊沙康唑）以达到个体化用药原则；使患者获益。
参考文献
[1]Vfend (voriconazole). New York, NY: Pfizer. Product information, Feb. 2014.
[2]Hyland, R.; Jones, B.C.; Smith, D.A. Identification of the cytochrome P450 enzymes involved in the N-oxidation of voriconazole. Drug. Metab. Dispos., 2003, 31, 540-547.
[3] Li S, Wu S, Gong W, Cao P, Chen X,Liu W, Xiang L, Wang Y and Huang J(2022) Application of Population Pharmacokinetic Analysis to Characterize CYP2C19 Mediated Metabolic Mechanism of Voriconazole and Support Dose Optimization.Front. Pharmacol. 12:730826.
[4] Zhong X, Tong X, Ju Y, Du X, Li Y. Interpersonal Factors in the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Voriconazole: Are CYP2C19 Genotypes Enough for Us to Make a Clinical Decision? Curr Drug Metab. 2018;19(14):1152-1158.
[5] Moriyama B, Obeng AO, Barbarino J, Penzak SR, Henning SA, Scott SA, Agúndez J, Wingard JR, McLeod HL, Klein TE, Cross SJ, Caudle KE, Walsh TJ. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guidelines for CYP2C19 and Voriconazole Therapy. Clin Pharmacol Ther. 2017 Jul;102(1):45-51.
[6]伏立康唑药品说明书
[7]Dean L. Voriconazole Therapy and CYP2C19 Genotype. 2019 Dec 27. In: Pratt VM, Scott SA, Pirmohamed M, Esquivel B, Kattman BL, Malheiro AJ, editors. Medical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012–.
[8]Wang, T.; Zhu, H.; Sun, J.; Cheng, X; Xie, J.; Dong, H.; Chen, L.;Wang, X.; , Xing, J.; Dong, Y. Efficacy and safety of voriconazole and CYP2C19 polymorphism for optimised dosage regimens in
patients with invasive fungalinfections. Int.J. Antimicrob.Agents, 2014, 44, 436-442.
[9]Owusu Obeng A, Egelund EF, Alsultan A, Peloquin CA, Johnson JA. CYP2C19 polymorphisms and therapeutic drug monitoring of voriconazole: are we ready for clinical implementation of pharmacogenomics? Pharmacotherapy. 2014 Jul;34(7):703-18.
[10]Pascual A, Calandra T, Bolay S, Buclin T, Bille J, Marchetti O. Voriconazole therapeutic drug
monitoring in patients with invasive mycoses improves efficacy and safety outcomes. Clin Infect
Dis. 2008; 46(2):201–211. Epub 2008/01/04. doi: 10.1086/524669 PubMed PMID: 18171251
本文来源：医学界呼吸频道
责任编辑：月亮
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