子宫肌瘤（Uterine fibroids）是最常见的女性肿瘤，70%以上的女性在一生中会出现子宫肌瘤。这是一种良性肿瘤，大部分没有症状，但约30%的肌瘤女性会出现严重症状，包括异常子宫出血、缺铁性贫血、不孕、盆腔痛、背痛和泌尿系统症状（如尿频、夜尿或尿潴留）或胃肠道症状（如腹泻或便秘），需要干预。
子宫肌瘤目前并没有良好的治疗方法，子宫切除术仍然是有症状女性的唯一确定性治疗方法。在全球范围内，子宫肌瘤占所有子宫切除术的三分之一到一半，不仅消除了生育的可能性，对总体健康也产生了长期消极影响。
不少女性朋友体检在体检时发现有子宫肌瘤，医生一般在确认过无生育计划且无症状后，大都不建议治疗，静观发展情况，严重的话再说。
听着好像不严重，但又感觉像个不定时炸弹，就像发现有XXX结节/肥大/囊肿一样，总是让人不太安心。本期食与心就此问题带大家了解一些目前科学界对于子宫肌瘤的认识和研究。
一.子宫肌瘤是什么
子宫肌瘤并不是一个现代流行的疾病，早在公元二世纪，人们就将其称为“硬化症”，后来又称其为“子宫结石”，肌瘤一词最早是在1860年代就出现了。
子宫肌瘤全称子宫平滑肌瘤，英文名Uterine fibroids，缩写为UFs，简称肌瘤，是一种从子宫平滑肌组织发展而来的非癌性肿瘤。
这是一种单克隆肿瘤，不同女性的肌瘤结构和大小各不相同，同一个女性体内的不同肌瘤也有差异。子宫肌瘤具有明显的细胞异质性，主要由平滑肌细胞和成纤维细胞，少量的血管平滑肌细胞，血管内皮细胞和免疫细胞组成。下图就是一个典型的子宫肌瘤模式图，白色团聚的东西就是让人厌恶或生畏的瘤体。
肌瘤主要在育龄期女性中出现，发病率最高年龄在35-44岁，之后随着年龄增长下降。
绝经期以后大部分肌瘤会缩小，但绝经后进行激素替代疗法时肌瘤也可能增大甚至首次出现症状。
绝大部分肌瘤是良性的，但有些会伴随明显的并发症，从月经过多和盆腔疼痛到不孕症等等。
还有一种罕见的侵袭性恶性肿瘤叫做子宫平滑肌肉瘤，这种癌症也起源于子宫平滑肌层，约6万名女性中可能出现一例，预后较差。
虽然子宫肌瘤和子宫平滑肌肉瘤有一些共同特征，比如都起源于子宫肌层，是子宫壁内的局灶性肿块；都可引起异常子宫出血、盆腔疼痛/压力和盆腔肿块。但从子宫肌瘤转化为子宫平滑肌肉瘤的可能性很低，患者的子宫平滑肌肉瘤往往是新发的，与之前的良性肌瘤无关。
二. 子宫肌瘤的发展过程
青春期之后，随着月经周期中循环雌激素和孕激素水平的波动，子宫组织进入循环的增生和脱落周期中。在细胞层面，这需要干细胞不断分裂分化产生新的细胞；而在分子层面，则涉及DNA的复制、蛋白质的合成、生长因子和细胞因子分泌等多个复杂过程。
在卵泡期(月经周期第6-13天，月经到来为第1天），DNA损伤和修复以及细胞凋亡在正常子宫肌层中周期性地发生。平滑肌细胞在黄体期（月经周期第15-26天）增殖，这可能是DNA损伤的脆弱期。这些损坏需要妥善修复，否则就会导致疾病，比如子宫肌瘤。
与正常子宫肌层干细胞相比，子宫肌瘤干细胞DNA修复能力受损，DNA修复相关蛋白的表达明显降低。
在不同种族和民族血统（包括北美，欧洲，非洲，亚洲和中东血统）女性的肌瘤中都观察了高频MED12突变出现（占70-80%），主要是MED12的2或者1外显子中的错义突变。而MED12突变是驱动纤维化（细胞外基质过量沉积）的主要因素。
此外，12和14号染色体异位，1号染色体4区2带（1q42）的延胡索酸水合酶突变都是常见的肌瘤干细胞突变。此外，表观遗传改变（如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA和异染色质化）也会影响干细胞的改变。
子宫肌瘤中β-连环蛋白表达增加，WNT/β-连环蛋白信号通路的激活能促使成熟的子宫肌层细胞或肌瘤细胞响应雌激素和孕激素信号，向邻近组织干细胞发送有丝分裂信号，从而导致子宫肌瘤的生长。
当正常细胞在慢性炎症状态下反复受到DNA损伤时，可以转化为肿瘤细胞，从而通过受损的DNA修复途径触发肿瘤起始突变。
具有盆腔炎症或生殖道感染（包括支原体、滴虫、梅毒和细菌性阴道炎等）的女性更可能发生子宫肌瘤。
长期活跃的炎性免疫系统会直接或间接地诱导细胞增殖和纤维化，促进子宫肌瘤的形成和生长。
三. 子宫肌瘤是遗传病吗
有研究认为遗传因素在子宫肌瘤中发挥着一定作用，比如黑人女性或者有家族史的女性风险增加，但也有人认为可能是其他中间因素引起。
流行病学调查显示，从1990到2019年，
- 在中SDI国家，中低SDI国家和低SDI国家，子宫肌瘤的发病率、患病率和带来的疾病负担不断增加；
- 在高SDI国家和中高SDI国家，子宫肌瘤的发病率、患病率和带来的疾病负担则有降低趋势。
（SDI，社会经济学指数的缩写，是一个国家/地区发展状况的综合指标，由25岁以下女性的总体生育率、15岁及以上女性的平均教育水平、人均收入等数据综合评估得出。）
很多研究结论可以看出，子宫肌瘤的发病率不符合遗传学的哈迪-温伯格平衡，说明这不是一种符合孟德尔遗传规律的遗传疾病，而更可能是由环境因素引起的疾病。
四. 子宫肌瘤的生物学因素
年龄是子宫肌瘤的重要危险因素。肌瘤的发生取决于卵巢类固醇激素、雌激素和孕酮，因此子宫肌瘤这在育龄期出现，通常在绝境后消退。目前还没有在青春期前的女孩中发现子宫肌瘤，青春期之后，子宫肌瘤的发生率不断增加，在40岁左右到达高峰，之后开始降低。
种族是另一个影响子宫肌瘤的重要因素。已有的调查显示，黑人女性的子宫肌瘤风险更高，衍生症状往往更严重。与白人女性相比，非裔美国女性的子宫肌瘤风险是增加了2倍，西班牙裔女性的风险增加了1倍。
但这种情况可能由其他因素引起，比如非裔美国女性的维生素D缺乏率是白人女性的10-50倍。非裔女性遭受到的社会歧视和压力更大，而压力会扰乱下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑-垂体性腺轴，增加子宫肌瘤风险。
高血压也是子宫肌瘤的风险因素。高血压女性的子宫肌瘤风险会升高5倍，无论是否服用降血压药物，舒张压升高都会增加子宫肌瘤风险。
生育能够降低子宫肌瘤的风险，生育次数越多，子宫肌瘤风险越低。这可能与怀孕期间的类固醇激素暴露和子宫组织的剧烈重塑有关。剧烈的子宫变化可能抑制肌瘤的营养供应，促进肌瘤细胞凋亡。
曾经有一种观点认为：育龄期的子宫不养孩子就会长肌瘤。这种观点无疑是错误的危言耸听。没有生育的女性中依然有不少无肌瘤的，而生育过的女性中也有很多依然不幸有肌瘤。影响子宫肌瘤的因素很多，生育只是其中之一，既非充分条件，也非必要条件。
五. 子宫肌瘤的可控风险因素
- 肥胖
肥胖是子宫肌瘤的重要风险因素。身体质量指数（BMI指数=体重/身高/身高）高，腰臀比比值高的女性子宫肌瘤风险更高，换句话说，腰细一点的女性患病风险会低。如果肥胖同时有糖尿病，子宫肌瘤风险甚至会进一步升高。
原因主要在于脂肪组织在人体免疫和类固醇激素代谢中的重要作用。
- 首先，脂肪组织能合成多种细胞因子和生长因子，升高炎症水平；
- 其次，脂肪组织可将雄激素代谢为雌激素。肾上腺是人体重要的内分泌腺，主要负责分泌类固醇激素（包括性激素）。除了糖皮质激素（如压力激素皮质醇）和盐皮质激素（如能保钠排钾的醛固酮），还能分泌雄激素（主要是脱氢表雄酮）和少量雌激素。脱氢表雄酮可在睾丸和卵巢被代谢为雄激素（睾酮）或者雌激素。除此之外，脂肪组织中的芳香酶也能将雄激素代谢为雌激素
2. 维生素D缺乏
维生素D是脂溶性类固醇化合物的统称，人体中的维生素D主要是人体皮肤暴露在阳光下时从7-脱氢胆固醇合成。
维生素D的合成随着年龄增加和肤色加深而减小。肤色较深的人需要更长的阳光照射才能产生足量的维生素D。调查显示，80%的黑人女性缺乏维生素D，而在白人女性中这一比重仅为20%。
研究发现，子宫肌瘤女性往往伴随着维生素D缺乏。
维生素D可与维生素D受体（VDR）结合形成复合物，通过类固醇转录机制，以组织特异性的方式调节多个基因的表达。维生素D具有抗增殖和促进凋亡活性，可能通过增强DNA修复能力，抑制Wnt/β-连环蛋白通路，抑制细胞外基质过量沉积（纤维化），抗炎症等方式抑制子宫肌瘤细胞的产生和增殖。
3. 饮酒
饮酒是子宫肌瘤的重要风险因素。关于非裔美国女性的调查显示，过去和当前的酒精摄入量和肌瘤风险呈正相关。其他人群调查也显示，子宫肌瘤女性的酒精摄入量严重高于无肌瘤的女性。
酒精诱导的DNA损伤可能是重要原因，酒精代谢产生的乙醛可引起DNA损伤，特别是双链断裂和染色体重排。
4. 菌群紊乱
很多人不理解肠道里的微生物怎么会隔着几层屏障竟能影响生殖道的健康情况。原因其实很简单，肠道（从消化道入口到出口）是人体最大的器官，可以通过内分泌、免疫和神经等多种途径影响生殖器官（比如子宫）的功能状态。
肠道是人体最大的内分泌器官，除了合成消化激素，肠道也参与性激素的代谢，调节着人体循环中的雌激素水平。
卵巢、肾上腺和脂肪组织合成的雌激素进入血液循环后，会通过肝肠循环排出体外（粪便或者尿液）。肝脏会给雌激素加上葡萄糖醛酸基团，作为需要排出去的标记，被标记的雌激素进入肠道后，肠道微生物将决定它们的存留命运。
多种肠道微生物能合成葡萄糖醛酸酶，能将雌激素上结合的葡萄糖醛酸标记去除，让雌激素会服活性状态，在小肠被重新吸收进入血液发挥作用；有些微生物也能给活性雌激素添加葡萄糖醛酸酶标记，促进这些雌激素排出。
肠道还是人体最大的免疫器官，人体70%以上的免疫细胞位于肠道。肠道微生物构成了肠道屏障最外层的生物屏障，不仅是肠道黏膜屏障的重要组分，在促进免疫细胞的分化成熟中也发挥了重要作用。在肠道受过“训练”的免疫细胞可通过血液和淋巴循环，到达肝脏、肺、大脑和子宫等各个器官，参与这些部位的免疫反应。肠道菌群不仅调节肠道免疫功能，还能影响子宫的免疫状态。
生殖道（从阴道、宫颈到子宫）微生物在女性生殖器官的健康中发挥着重要作用。生殖道感染会损害生殖道黏膜免疫，升高炎症水平和子宫肌瘤风险。如果此时肠道菌群健康，从肠道募集到子宫的免疫细胞能促进感染清除（比如HPV感染），维持较好的子宫免疫状态，减小反复感染（如HPV）风险和子宫肌瘤风险。
除此之外，肠道菌群还可能通过菌-肠-脑轴的信号交流，通过下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑-垂体-性腺轴影响女性的生殖系统（包括子宫）健康。
5. 不良饮食结构
不良饮食结构中往往促炎食物（比如加工食品、甜食、甜饮料和加工肉类）比重较高，而抗炎和抗氧化食物（比如发酵食物、膳食纤维和益生元）不足。
这样的饮食一方面会扰乱肠道菌群，降低肠道屏障功能，削弱免疫能力；一方面会促氧化促炎症，降低人体DNA修复能力，从而增加子宫肌瘤风险。
另外，人们可能通过这样的饮食无意中摄入了大量内分泌干扰物（环境荷尔蒙），比如从食物包装中获得的邻苯二甲酸酯和双酚A，从食物中获得残留的农药和重金属等。这些环境荷尔蒙会扰乱人体激素信号传递、DNA修复和细胞凋亡程序，从而诱发肌瘤。
6. 空气污染
空气污染物暴露时多种慢性疾病密切相关。空气中的颗粒物（PM）不仅仅包括灰尘，还可能含有有机化学品、微塑料、硫酸盐、硝酸盐和酸性成分等。
美国环保署认为PM是对人类健康影响最显著的污染物类别。包括PM2.5在内的空气污染可能导致不孕、月经不调、子宫内膜异位和子宫肌瘤。
中国女性还可能暴露于另一种空气污染，这就是厨房油烟。由于中式饮食经常需要高温爆炒/煎炸等过程，期间释放的油烟和烹饪器皿中释放出的有机化合物都可能增加室内污染物浓度和烹饪者吸入的有害物质数量。
7. 内分泌干扰物
内分泌干扰物（EDC，环境荷尔蒙）在子宫肌瘤中的作用在国内经常被忽视，在国外却越来越受重视。环境荷尔蒙暴露可能在子宫肌瘤发生中发挥关键作用。
已有的研究显示：多种环境荷尔蒙，包括对羟基苯甲酸酯、环境酚、替代增塑剂、有机磷酸酯、三丁锡、邻苯二甲酸酯和DES（一种合成和非类固醇雌激素），都与子宫肌瘤生成及其相关过程有关。
除了饮食，女性可能从环境和其他消费品中摄入、吸入、直接皮肤应用甚至从空气中透皮暴露进入体内。
而环境荷尔蒙可与核受体结合，模仿内源性激素（人体自身产生的激素）阻断其与受体结合，干扰或调节原本的激素功能。且环境荷尔蒙经常在低剂量时就能表现出病理效应，而人往往同时暴露在多种环境荷尔蒙影响之下。有人称这种多种环境荷尔蒙共同诱发人体病理改变的情况也称为鸡尾酒效应。
已有的研究显示：与宫颈癌、子宫内膜癌和子宫肌瘤风险最相关的环境荷尔蒙是杀虫剂、重金属和多氯联苯；与卵巢癌风险最相关的环境荷尔蒙主要是杀虫剂和二噁英；与乳腺癌风险最相关的环境荷尔蒙重金属、全氟化合物和烷基酚。（高发的增生和结节与被忽略的环境荷尔蒙）
中SDI国家（如巴西和印度）和中低SDI国家30年来不断增加的子宫肌瘤发病率就可能与女性在国家快速发展过程中通过饮食和生活环境暴露的环境荷尔蒙不断增加有关。
六. 怎样预防和改善子宫肌瘤
虽然大部分女性都可能出现子宫肌瘤，但长肌瘤并不是一件基因决定或命中注定的事，也不能说没有生孩子就一定不会或会出现的生理问题。
子宫肌瘤虽然常见但基本都为良性，很少转化为恶性，大部分人也没有明显症状，不影响日常生活。只有在症状严重时才需要治疗，因此无需过分担心。更不要因为有肌瘤就想切除子宫，子宫除了孕育孩子，在女性身心健康(如月经周期、内分泌稳态和腹腔健康）中也发挥着重要作用。
消极来看，子宫肌瘤的情况让人很无助，像一个进化遗留bug一样让个体无力改变。但积极来看，在子宫肌瘤相关的风险因素中，有些因素（比如年龄和种族）无法改变，有些因素难以控制（比如一些环境荷尔蒙暴露），但有些因素完全可以控制。
其实我们可以做的，是通过健康饮食，不饮酒，减少慢性炎症和环境荷尔蒙暴露，保持合适的体重和维生素D水平，维持稳定多样化的肠道菌群，强健的肠道屏障和内部屏障功能来减小子宫肌瘤风险。
即便是已经有了肌瘤，我们也完全可以通过这些措施来抑制肌瘤生长，避免出现并发症状，不让肌瘤降低生活质量，让随着年龄出现的肌瘤随着年龄增长消退，依然健康快乐地生活！
除了与前几期介绍过大部分人（男+女）面临的环境荷尔蒙暴露外，女性因其独特的生理特征还有更多的暴露机会，下期食与心将带领大家了解女性日常生活中可能面临的环境荷尔蒙暴露，绝非化妆品这么简单，敬请期待！
参考材料
- Comprehensive Review of Uterine Fibroids: Developmental Origin, Pathogenesis, and Treatment - PMC (nih.gov)
- Global, regional, and national time trends in incidence, prevalence, years lived with disability for uterine fibroids, 1990–2019: an age-period-cohort analysis for the global burden of disease 2019 study - PMC (nih.gov)
- Gut and vaginal microbiomes on steroids: Implications for women’s health - PMC (nih.gov)