撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
2023年7月17日，礼来公司（Eli Lilly） 在《美国医学会杂志》（JAMA）发表了题 为：Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial 的论文。
改了公布了备受期待的阿尔茨海默病候选药物Donanemab的3期临床试验数据，结果显示，与安慰剂相比，该药物实现了35%的认知衰退缓解，患者进入疾病下一阶段的风险下降了39%。礼来公司表示，该药物有望在2024年上半年获批上市。
受到重磅减肥药物替尔泊肽（Tirzepatide）及阿尔茨海默病候选药物Donanemab临床试验结果的影响，礼来公司近期市值持续上涨，目前市值已超过4200亿美元，称为全球药企市值第一。
阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD），俗称“老年痴呆症”，是一种严重的神经退行性疾病，患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。
目前，全球约有5000万人罹患阿尔茨海默病。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，阿尔茨海默病的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔茨海默病患者将增加至1.5亿以上。
然而，阿尔茨海默病的药物研发却一直伴随着失败，包括辉瑞、强生、罗氏在内的国际制药巨头投入了百亿美元资金研发，但鲜有成功。
已上市的两款阿尔茨海默病单抗药物
直到2021年6月7日，FDA宣布加速审批卫材（Eisai）和渤健（Biogen）合作开发的单抗药物Aducanumab（商品名Aduhelm）上市，用于治疗阿尔茨海默病源性轻度认知障碍（MCI）及轻度阿尔茨海默病。这是自2003年以来，FDA批准的首个阿尔茨海默症治疗新药。
然而，该药物的获批上市充满争议，临床试验显示，这款单抗药物能够清除大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ），但没有足够证据表明其能够减缓或阻止阿尔茨海默病的疾病进展。此外，该药物还存在多种副作用风险，在10mg/kg剂量组的1029名患者中，425名患者（41.3%）经历了 淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）问题，362名患者（35.2%）出现ARIA脑水肿，其中94人出现了相关症状，例如头痛、意识模糊、头晕和恶心。197名患者（19.1%）出现了ARIA微出血，151名患者（14.7%）出现了ARIA表层铁沉积。在这些出现副作用的患者中，有14人情况严重。
2023年1月6日，FDA批准了卫材（Eisai）和渤健（Biogen）合作开发的另一款阿尔茨海默病药物——Lecanemab（商品名Leqembi） ，用于缓解轻度和早期阿尔茨海默病患者的认知能力下降。
Lecanemab的获批上市，基于2022年11月29日发表于《新英格兰医学杂志》 （NEJM） 的三期临床试验结果，这项针对近1800名早期阿尔茨海默病患者的临床试验结果显示，该药物能 使阿尔茨海默病患者的认知能力下降速度减慢27% 。但临床试验中的不良反应同样引发争议，接受该药物治疗的17.3%的患者出现了脑出血 （安慰剂对照组为9%） ，12.6%的患者出现了脑肿胀 （安慰剂对照组为1.7%） 。
礼来公司开发的这款候选药物Donanemab，是一种靶向结合N端第2位焦谷氨酸化修饰的β-淀粉样蛋白 （Aβ） 的单克隆抗体。
这项TRAILBLAZWE-ALZ 2的3期临床试验中，主分析人群 （1182名患者） 具有中等水平的tau蛋白和阿尔茨海默病的临床症状，这意味着他们处于更晚期的阿尔茨海默病疾病状态。与之相比，卫材和渤健获批的两款阿尔茨海默病单抗药物则均在早期和轻度阿尔茨海默病患者中进行的临床试验。
Donanemab的这项3期临床试验的主要终点是基于综合阿尔茨海默病评定量表 （iADRS） ，该量表结合了两种广泛使用的阿尔茨海默病测量方法来检测疾病进展和治疗效果。该量表考虑了日常生活活动，如驾驶、爱好和其他对生活质量至关重要的事情。结果显示， 该临床试验达到了主要终点，与安慰剂相比，Donanemab将患者的认知功能下降减慢了35%。
此外，该临床试验还达到了几个次要终点，Donanemab治疗18个月内，临床痴呆评分表 （CDR-SB） 显示，患者的认知功能下降减慢了35%。卫材和渤健获批的Lecanemab在3期临床试验中这一数据则是27%。
其他次要终点结果分析显示，Donanemab治疗后47%的患者一年内CDR-SB评分没有下降，安慰剂组则仅为29%。52%的患者在大脑中蛋白沉积斑块清除后1年内完成治疗，72%的患者在18个月内完成治疗。接受治疗的患者在18个月时进行日常生活活动的能力下降速度也减缓了40%。与安慰剂相比， 接受治疗的患者进入阿尔茨海默病下一阶段的风险降低了39%。
所有这些次要终点都证明了Donanemab具有临床益处。此前卫材和渤 健获批上市的Aducanumab仅减少了大脑中的淀粉样蛋白斑块，而没有真正改善或减慢认知能力衰退，也就是没有观察到临床益处，这也导致Aducanumab的获批引发巨大争议。
礼来公司表示， Donanemab除了显示出目前在3期临床试验中观察到最好的减慢阿尔茨海默病患者认知能力衰退的效果外，还显著降低了患者进展到疾病下一阶段的风险，阿尔茨海默病进展到下一阶段 （从轻度认知障碍到痴呆，或轻度痴呆到中度痴呆） 意味着患者生活质量的巨大下降。
副作用同样值得关注
需要指出的是，此前获批的两款单抗药物Aducanumab和Lecanemab，以及本文介绍的Donanemab，都在临床试验中观察到了淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA），包括ARIA脑肿胀（ARIA-E）、ARIA小脑出血（ARIA-H）等等，通常ARIA是无症状的，但在极少数情况下会导致严重或危及生命的事件。
据礼来公司发布的消息，在这项3期临床试验中，有3名患者出现了ARIA相关死亡。24%的患者出现了ARIA-E，安慰剂组则为6.1%；31.4%的患者出现了ARIA-H，安慰剂组则为13.6%。
礼来公司表示，大多数ARIA病例是轻度至中度的，并通过适当的管理得到解决或稳定。严重ARIA的发生率为1.6%。Donanemab带来的潜在临床益处令人鼓舞，尽管像许多治疗衰弱和致命疾病的有效方法一样，存在着可能严重和危及生命的相关风险。
论文链接：
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2807533