撰文：武汉大学 罗军（外籍）
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
日前，在《医学病例报告杂志》上发表的一份病例报告中，医生通过联合免疫检查点抑制剂和过继性免疫细胞疗法，成功治疗了两名食道癌患者[1]。
食管癌是食管的一种侵袭性癌症，预后非常差。根据 GLOBOCAN 2020，全球新增食管癌病例中有一半发生在中国 [2]。饮酒和吸烟、巴雷特食管、贲门失弛缓症、人乳头瘤病毒 (HPV) 感染、饮用热饮料和胃食管反流病 (GERD) 会增加患这种癌症的风险。食管癌的两种常见组织学类型是鳞状细胞癌和腺癌。这种癌症的治疗选择包括食管切除术、放射治疗、食管支架、化疗和免疫治疗。
食管癌新发病例数最高的国家
免疫检查点抑制剂是阻断免疫检查点蛋白并允许 T 细胞杀死癌细胞的药物。T 细胞上的免疫检查点蛋白（例如程序性细胞死亡 1 受体 (PD-1)）与肿瘤细胞上的配体蛋白（例如程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1)）结合。它们的相互作用抑制 T 细胞的激活，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫细胞反应。
过继细胞疗法 (ACT) 是一种免疫疗法，从患者的血液中分离 T 细胞，在实验室进行基因改造和扩增，然后回输给患者。肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 和嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞是过继细胞疗法的主要类型。
66岁患者接受免疫细胞治疗后病变显著减少
一名66岁的日本女性晚期食道癌患者。治疗初期，通过放化疗和食管次全切除术后，癌症消失了。但几个月后疾病复发，癌症扩散到淋巴结和肺部。
后来，这名患者参加了免疫细胞治疗相关的临床试验。每隔2周接受2次过继性免疫细胞治疗，随后采用低剂量纳武单抗（Nivolumab）配合过继免疫细胞治疗，每隔2周4次。
这位患者采用的过继性免疫细胞治疗为αβT细胞疗法，这是一种激活的自体淋巴细胞疗法，利用αβT淋巴细胞杀死肿瘤细胞。从患者的外周血单个核细胞（PBMC）中制备活化的淋巴细胞。使用单克隆抗体激活PBMC，培养、收获并注射到患者体内。
Nivolumab 是一种针对 PD-1 的免疫检查点抑制剂。给予患者的纳武单抗剂量为0.3 mg/kg。CT显示纵隔和肺部病变减少，表明患者对免疫细胞疗法和纳武利尤单抗有部分反应。
之后，患者继续接受纳武单抗作为维持治疗，影像学显示她的病变略有减轻。在治疗过程中，观察到的唯一与治疗相关的毒性是轻度甲状腺功能减退症。
纵隔病变（黄色圆圈）和肺部病变（红色圆圈）（a）治疗前（b）联合治疗后和（c）纳武单抗维持治疗后
77岁患者接受免疫细胞治疗后获得改善
一名77岁的男性食道癌患者，接受了放化疗治疗。胃镜检查显示食道癌已消失。几个月后，CT发现淋巴结和双肺转移性病变。在接受多西紫杉醇化疗药物治疗之后，癌症继续恶化。
随后，患者接受了3次αβT细胞治疗和12次树突状细胞治疗。
树突状细胞疗法是采用树突状细胞来诱导针对癌细胞的免疫反应。使用粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和白细胞介素 4 (IL4) 从 PBMC 培养树突状细胞。，然后将这些细胞装载肿瘤裂解物或肿瘤特异性肽，收获并注射到患者体内。
当患者接受治疗时，癌症扩散到了大脑。医生对其进行了立体定向放射外科治疗，目的是治疗脑转移瘤。影像学显示淋巴结、大脑和肺部的转移性病变减少。
几个月后，CT显示淋巴结和肺部的转移性病变重新生长。医生给他注射了 ACT 和纳武单抗，之后 CT 显示淋巴结和肺部病变减少。患者每月接受一次 ACT 治疗，并接受四次纳武单抗治疗，间隔两周。纳武单抗的剂量为0.6mg/kg。
患者继续接受纳武单抗作为维持治疗，影像学显示病变随着治疗而改善。
ACT 和纳武单抗联合治疗并未对该患者造成任何不良反应。
肺部和肺门病变 (a) 多西他赛 (DTX) 治疗期间 (b) ACT 治疗前 (c) ACT 和 DC 疫苗治疗后。(d) 接受纳武单抗治疗前 (e) ACT 和免疫检查点抑制剂治疗后 (f) 纳武单抗维持治疗后
小结
根据这篇文献的表述，给患者使用小剂量的纳武单抗，因为小剂量的这种药物就可以抑制PD-1和PD-L1之间的关联，而且没有任何严重的副作用。
肿瘤突变负荷（TMB）高且肿瘤细胞表达 PD-L1 的患者可以从免疫检查点抑制剂中受益。这两例患者的PD-L1表达水平都很低。免疫检查点抑制剂对淋巴细胞计数高的患者显示出更好的疗效。
在晚期癌症患者中，淋巴细胞计数不足。给予过继细胞疗法可以增加T淋巴细胞的数量， 此外还增强T细胞对抗癌细胞的反应性和特异性。
总之，本案例研究表明，晚期食管癌患者可以给予过继细胞疗法和小剂量免疫检查点抑制剂联合治疗，以减少转移性病变，且不会产生明显的不良反应。
参考文献
[1 Takimoto, R., Kamigaki, T., Gotoda, T., Takahashi, T., Okada, S., Ibe, H., ... & Goto, S. (2021). Esophageal cancer responsive to the combination of immune cell therapy and low-dose nivolumab: two case reports. Journal of Medical Case Reports, 15, 1-8.
[2] Liu, C. Q., Ma, Y. L., Qin, Q., Wang, P. H., Luo, Y., Xu, P. F., & Cui, Y. (2023). Epidemiology of esophageal cancer in 2020 and projections to 2030 and 2040. Thoracic cancer, 14(1), 3–11. https://doi.org/10.1111/1759-7714.14745
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