“我们是化学背景的研究团队,要开展细胞免疫学相关的课题,这对我们来说难度不小,很多实验技能都需要从头学起。其中,这个课题需要用到一种特定的转基因小鼠,但当时在国内没有找到合适的获取途径,一筹莫展之际,我发现上海交通大学教授课题组发表了一篇和这种小鼠相关的论文,就发邮件向他求助。

邮件发出后还不到十分钟,邹老师就回电说可以送给我四只小鼠,并让我派学生去学习饲养技术和基因鉴定技术。这件事情让我印象非常深刻,也十分感动。在邹老师课题组的帮助下,我们在免疫细胞互作模型研究上取得了一些突破。”湖南大学教授表示。

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图丨邱丽萍(来源:)

作为免疫系统对抗肿瘤的主要武器,T 细胞一般依靠功能识别和特异性毒素传输来杀伤肿瘤细胞。但由于 T 细胞在自然状态下不能直接识别肿瘤细胞,而是需要经过活化。

这个活化过程主要依靠 T 细胞受体(T cell antigen receptor, TCR)和抗原呈递细胞表面的多肽和主要组织相容性复合物(peptide-major histocompatibility complex, pMHC),进行特异性相互作用,来触发 TCR 胞内域的免疫受体酪氨酸激活基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motifs,ITAMs)的磷酸化 ,从而启动 T 细胞的活化程序。

对 T 细胞活化机制的研究,一直是免疫学领域的重要问题之一。此前,该领域的研究人员已经明确了胞外识别如何触动胞内的信号通路,但对于其如何触发 ITAMs 的磷酸化,还不甚清晰。

为了解决该问题,湖南大学教授和教授带领团队采用 DNA 纳米技术,构建了带三个胆固醇支点的 DNA 四面体探针。该四面体可以通过胆固醇支点和细胞膜磷脂双分子层之间的相似相溶,实现探针在细胞膜表面的高效自组装。

同时,为了控制两个细胞膜界面的空间距离,他们在 DNA 四面体探针的顶点延伸一段单链 DNA 片段,通过 DNA 的互补杂交,实现分别锚定在两细胞膜表面的四面体探针的连接。

接着,他们通过 DNA 碱基的个数,对四面体的边长进行控制,分别设计了三个不同尺寸(9、13 和 26 纳米)的连接子,以精确调节两细胞膜界面的空间距离。

基于上述可编程的膜锚定 DNA 纳米平台,该团队研究了 T 细胞和抗原呈递细胞的相互作用,并收获了一些有趣的结果。

他们发现细胞膜界面的空间距离非常重要,可以控制 C 型蛋白酪氨酸磷酸酶受体 CD45 在细胞膜上的重排分布,使其不能下调 T 细胞的活化。同时,他们首次在真实的细胞体系中实现对细胞膜界面的压缩,并发现压缩后会对 T 细胞活化产生良好的增强效果。

此外,他们还通过不同的实验设计,推导出膜界面的距离也可以参与调节膜界面的机械力,从而参与对 T 细胞活化过程的调控中。

总的来说,该团队的这项研究,向下拓宽了 T 细胞免疫学的研究尺度。

图丨DNA 纳米连接介导的膜间距离调节 T 细胞活化(来源:Nature Nanotechnology)

2023 年 3 月 9 日,相关论文以《膜锚定的 DNA 纳米连接探针用于 T 细胞触发过程研究》()为题在 Nature Nanotechnology 上发表[1]。

湖南大学博士研究生堵玉林和副教授为该论文的共同第一作者,教授和教授担任论文的共同通讯作者。

图丨相关论文(来源:Nature Nanotechnology)

据介绍, 在生物体中,细胞并不是独立存在的个体,其也需要很多膜蛋白进行连接。除 T 细胞以外,还有很多细胞功能的发挥,都要通过细胞与细胞的连接完成,比如肌肉组织等许多组织。因此,该研究成果也有利于推动心肌细胞的研究。

此外,该团队也曾探讨过该研究在皮肤烧伤后愈合方面的应用,比如通过 DNA 杂交将皮肤细胞连接在一起,帮助它们之间互相分泌一些因子,来更好地促进皮肤的愈合。

“从这项研究中,我们也深刻地意识到,T 细胞的活化过程十分精细,也非常复杂,其不只和膜界面的距离有关,还和界面力的产生以及蛋白在膜上的重排分布等都有很密切的联系。因此,接下来我们团队会针对其他未解难题,继续进行探索。”表示。

参考资料:

1. Du, Y., Lyu, Y., Lin, J. et al. Membrane-anchored DNA nanojunctions enable closer antigen-presenting cell–T-cell contact in elevated T-cell receptor triggering. Nature Nanotechnology(2023). https://doi.org/10.1038/s41565-023-01333-2

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