近日，武汉大学教授发展了 Cu- 手性噁唑啉不对称催化体系，实现了一系列的氧亲核试剂和氮亲核试剂的不对称烷基化，并能合成广泛的手性醚类和胺类化合物。
图 | 陈才友（来源：）
该体系可能的催化机制如下图所示，Cu（I）/双噁唑啉催化剂与亲电试剂发生单电子转移后，会生成烷基自由基和 Cu（II）物种。
随后，Cu（II）物种与亲核试剂发生配体交换生成 Cu（II）/Nu 物种，Cu（II）/Nu 物种捕获自由基后即可生成手性产物。
此外，Cu（I）/双噁唑啉催化剂也可与氮杂丙啶酮作用生成手性产物。据介绍，催化体系中的产物的手性，是由手性的双噁唑啉配体调控的，而 Cu（III）的还原消除过程也是确定产物手性的步骤。
（来源：资料图）
自 1850 年 Williamson 反应被发现以来，它便成为构建 C-O 键最直接的方法之一。然而，Williamson 反应有着很大的局限性，不能适用于二级以上的亲电试剂等含有大位阻的反应底物，同时也不无法用于手性 C-O 键的构建。因此，不对称 Williamson 反应依旧颇具挑战性。
而等人通过引入 Cu/ 手性噁唑啉催化剂，成功实现了不对称 C-O 成键反应合成手性醚，同时也实现了通过 C-N 成键反应合成手性胺类化合物，解决了 Williamson 反应底物的局限性、以及不能实现手性控制的难题。此外，也解决了未保护烷基胺的不对称烷基化难题。
他们还发展了一种高效的催化体系，能够实现挑战性的氧亲核试剂和氮亲核试剂的立体汇聚烷基化反应，借此可以合成广泛的手性醚类和胺类化合物。
虽然通过亲电试剂和氧亲核试剂的 SN2 反应合成醚类化合物，已经在有机合成中被广发使用，但是其底物适用性存在局限，并且关于它的不对称转化几乎没有任何报道。
而本次的催化体系可以采用廉价金属 Cu、以及商业可得的手性双噁唑啉配体，在解决 Williamson 反应（SN2）底物局限性的同时，解决反应的对映选择性控制问题。
此外，该体系具有广泛的官能团兼容性，同时具备易于放大的特点。对于手性的醇类化合物来说，最终控制产物的手性构型是手性催化剂而非手性的醇类底物，这让该反应体系可以很好地兼容结构多样的生物活性分子、以及手性药物等。
更为关键的是，虽然反应的背景反应非常严重，但是反应最终得到的手性产物的对映体过量值仍然很高。
通过相关的机理实验比如关键催化中间体的分离与表征、动力学实验、电子顺磁共振定量实验、自由基钟实验和密度泛函理论计算等，他们对可能的反应机理进行了更为详细的阐述。
据了解，此次发展的 Cu/ 手性噁唑啉催化剂，不仅能实现不对称 C-O 成键反应，还能高效实现不对称 C-N 成键反应，其中包括挑战性的苯胺、以及未保护的烷基胺与烷基亲电试剂的 C-N 成键反应。
表示，该体系能用于合成广泛的手性烷基醚和胺类化合物，其中包括直接合成 IMPDH 抑制剂和手性除草剂萘普草，潜在应用包括合成一些手性生物活性分子和手性农药。
此外，该体系使用廉价的金属铜作为催化剂，并使用廉价的商业可得的手性双噁唑啉配体，故有望为手性胺类和醚类化合物的高效合成打开快速发展的大门。
日前，相关论文以《铜催化氧亲核试剂的立体汇聚烷基化》（）为题发在 Nature 上，是第一作者，美国加州理工学院的格雷戈里·C·傅（）教授担任通讯作者。
图 | 相关论文（来源：Nature）
那么在实际应用中，这类铜催化剂的效率、产率、以及可以缩短的反应路径分别如何？
据介绍，在 Cu/ 手性双噁唑啉配体催化体系中，催化剂的用量一般为 10mol%，从而让反应能被高效地放大。在该催化体系中，反应收率大于 99%、对映体过量值达到 99%。
对于传统的 Williamson 反应合成手性醚类化合物来说，需要使用手性醇为原料。一般来说，制备手性醇类化合物需要额外的反应步骤。而此次发展的催化体系，以易于得到的消旋型烷基卤代物为原料，借此可以直接制备手性的醚类和胺类化合物。
在本次研究中，难点之一在于催化体系的搭建。不对称 C-O 成键反应可谓极具挑战性，构建手性 C-O 键的关键在于打造高效的不对称催化体系。
研究中，该团队选择 alpha- 溴代二级酰胺作为亲电试剂。期间，他们尝试了多达 100 种配体，最终找到桥连碳上未取代的手性噁唑啉配体作为最优配体，并实现了如下效果：既能高效地实现不对称 C-O 成键，也能高效地实现不对称 C-N 成键。
该研究的另一个挑战在于反应机理的探索。课题组发现本次催化体系的背景反应非常严重，消旋化的背景反应的反应速率达到不对称催化反应速率的近四分之一。然而，他们仍以极高的对映选择性（高达 99%）得到了目标产物。
在很长一段时间内，研究人员始终无法理解这一实验结果。经过不断的探索，通过动力学机理研究实验他们发现：背景反应是由邻基参与效应促进的，这会经历氮丙啶酮中间体过程。而催化剂能快速与氮丙啶酮中间体反应转化成手性产物，因此虽然背景反应很严重，但是反应的对映选择性仍然很好。
此外，通过亲核试剂和亲电试剂直接以不对称偶联的方式，合成手性醚类化合物也是一个挑战性难题。自 Williamson 反应被发现以来，对映选择性的难题一直未得到很好的解决。因此需要独辟蹊径、不断尝试，才能提出有效的解决途径。
说：“在反应初期，我们的研究开展得极其困难，手性 Williamson 反应的报道几乎没有，从文献中找寻思路几乎不可能。为此我们只能基于对不对称 C-O 键偶联的理解，通过尝试多种手性配体，来搭建一种有效的催化体系。”
最终，他们终于找到了桥连碳原子上不带取代基的手性双噁唑啉配体作为最优配体。“找到这一催化体系之后我们非常激动，我的博后导师 甚至连续两次在组会上评价这一发现是‘excellent results’，并单独发邮件鼓励我‘You’ve been doing excellent in your various projects’”说。
另据悉，2021 年诺贝尔化学奖颁给了研究不对称催化的三位科学家。那么，光催化在有机合成领域的应用前景到底如何？
表示，传统反应需要使用比较苛刻的条件比如高温高压等，原因之一是在反应中需要克服较高的活化能。
太阳能作为一种取之不尽用之不竭的能源，如果能将光能取代传统的热能，则会拥有更加广阔的应用前景。
在光反应条件下，光能作为反应的能量来源，可以将较低能量的反应物种激发到较高能态，这让反应所需克服的活化能大大降低。因此，许多光催化的反应往往能在较为温和的反应条件下进行。
相比传统的热反应，由于光催化的反应条件较为温和，因此可以实现更加广泛的官能团兼容性。此外，在光的激发之下，激发态的反应物种有望实现传统热反应无法实现的新型转化。
“基于以上分析，光催化在有机合成中将具有广阔的应用前景，一些做出关键研究成果的科学家很有可能被授予诺贝尔奖。”说。
而在完成博后研究之后，也已加入母校武汉大学工作任职。他说：“我本科和博士在武大学习了九年，对母校有着很深的情感。我在美国求学的 5 年里，最难以忘怀的就是武汉大学的珞珈山和东湖水。此外，武大化学院领导的重视和大力支持，也是我回来的原因之一。在我拿到去国外从事博后研究的 offer 时，学院领导就跟我讲学成归来以后，要继续回到母校做贡献。”
如今，在武大独立成组之后，将基于催化剂开发导向的光促进廉价金属，并将研究稀土金属的不对称催化。他说：“希望能将自己发展的新型手性催化剂用在手性药物的合成中，从而将科学研究真正用于实际生产、造福社会。”
参考资料：
1.Chen, C., Peters, J.C. & Fu, G.C. Photoinduced copper-catalysed asymmetric amidation via ligand cooperativity. Nature 596, 250–256 （2021）. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03730-w
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