抑郁症是造成全球疾病负担的一个重要因素，也是全世界致残的一个主要原因。迫切需要了解疾病的病理生理学和新的治疗方法，因为治疗耐药是常见的，高达30%的患者会发生耐药。
近年来，随着神经生物学的发展，神经炎症在抑郁症中的作用越来越受重视。先前的研究表明，抑郁症患者的炎症标志物水平发生了变化。此外，抑郁症与慢性炎症性疾病有关，如风湿病、炎症性肠病和多发性硬化症。这些结果表明，大脑炎症可能在抑郁症中起作用。
Karel Scheepstra和他的团队进行了一项新的研究，研究了抑郁症患者死后的人类脑组织。这些脑组织来自最近去世的捐赠者，他们将自己的大脑捐赠给了荷兰精神病学脑库(NHB-Psy)。他们发现，大脑中有一种叫做小胶质细胞的免疫细胞，抑郁症患者的活跃度较低。
我们一直以为，抑郁症是大脑发生炎症，应激引起的小胶质细胞激活是诱发抑郁症发病的重要因素之一。但这个结果与预期相反，研究观察到了免疫细胞受到抑制。
神经元影响小胶质细胞
小胶质细胞约占所有脑细胞的10%，在CNS的正常发育及其结构和功能的维持中发挥重要的作用。正常情况下小胶质细胞处于静息状态。在应激条件下，小胶质细胞被激活，参与CNS炎性反应，影响神经元和其他脑细胞。小胶质细胞很重要，因为它们维持神经元之间的接触点(突触)，从而帮助神经元有效地相互沟通。此外，小胶质细胞不断扫描中枢神经系统，寻找受损的神经元、突触和病原体。在抑郁症患者的样本中，只有神经元附近的小胶质细胞活性降低。
因此，研究小组调查了神经元是否在抑郁期间向小胶质细胞发送信号，使它们不那么活跃。事实也确实如此。
在研究中，捐赠者死亡后立即使用新鲜组织分离小胶质细胞，并将抑郁症患者和对照组进行比较。结果在抑郁症患者中发现了异常的小胶质细胞，在临终前抑郁最严重的患者中，异常程度最大。
有趣的是，异常只出现在大脑的灰质中，而没有出现在白质中。这表明，小胶质细胞与灰质中的神经元和突触之间可能存在相互作用。
多年来，我们一直假设抑郁症与大脑炎症有关，但现在看到的恰恰相反：不是神经炎症，而是免疫抑制型小胶质细胞。我们称它们为“抑郁小胶质细胞”，研究者想知道这到底是怎么回事。CD200和CD47蛋白位于脑细胞和突触上。它们与小胶质细胞相互作用。这些蛋白质升高，导致小胶质细胞受到抑制，从而可能阻止它们清除受损的连接。
神经可塑性
抑郁症被认为与神经可塑性的变化有关，这是一种神经元之间建立新连接的能力。一种相对较新的抗抑郁药艾氯胺酮，它可以干预这一过程，确保更多的连接重新开始生长。
在这项研究中，发现神经元-小胶质细胞相互作用存在干扰。下一步将是观察失活的小胶质细胞对神经元之间连接的维持和形成究竟有什么影响。
如果我们知道在这个过程中哪里出了问题，就可以为新药提供靶点。我们能让这些小胶质细胞再次活跃起来吗?这对疾病的发展有什么影响呢?目前，我们已经证明，在生活中抑郁的人的大脑显示出改变的细胞活动。这让我们更好地了解出了什么问题，然后我们可以在此基础上进行改进。
这篇论文发表在Biological Psychiatry杂志上。
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参考文献
Karel W.F. Scheepstra et al, Microglia transcriptional profiling in major depressive disorder shows inhibition of cortical grey matter microglia,Biological Psychiatry (2023). DOI: 10.1016/j.biopsych.2023.04.020
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