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不知从何时起，看着户口本年龄那栏数字的不断增大，我们开始逐渐恐惧衰老的到来。
然而，实际年龄并不是衰老的衡量指标。2013年，来自加州大学洛杉矶分校的Steve Horvath教授，基于数万个人类组织中的基因样本，找到了衰老过程中DNA甲基化的规律，开发出一种分析测量生理年龄的工具——表观遗传时钟[1]。
2018年，Horvath和他的同事们基于九种衰老标志物，再次开发出一种名为DNAm PhenoAge的时钟，可以对生理年龄和死亡风险进行更精准地评估[2]。
基于对生理年龄和衰老指标的预测，目前，不少可评估衰老的新式“时钟”已得到开发。去年7月，巴克老龄化研究所和斯坦福大学联合开展研究，他们基于特定免疫细胞和蛋白水平的波动变化，推出一款炎性时钟——iAge，可预测年龄相关性疾病和免疫功能下降风险[3]。
那么如今，表观遗传时钟是否又更新换代、推陈出新呢？敬请跟随小编一起，听一节“表观遗传时钟”的最新盘点讲座吧！
今日的第一课，就由中科院上海营养与健康研究所孙宇研究员等人，为我们分析不同表观遗传时钟对衰老评估的精准程度，并根据它们的评估优势进行更细致的分类，文章于10月发表在老龄化专业杂志《Ageing Research Reviews》上[4]。
随年龄增长，DNA上控制基因表达的胞嘧啶-磷酸鸟嘌呤（CpG）位点会发生动态变化，不仅影响蛋白质的合成和代谢过程，还会降低某些长寿和免疫相关基因的表达。因此CpG也被认为是表观遗传时钟评估衰老的指标[1]。
文章通过对比发现，当表观遗传时钟含有越多CpG位点时，就能越稳健且准确地评估衰老。于是，他们对目前应用最广泛的4种表观遗传时钟进行了排序，认为它们的精准度依次为：DNAm GrimAge（1030个CpG位点）、DNAm PhenoAge（513个CpG位点）、Horvath（353个CpG位点）、Hannum（71个CpG位点）[4]。
Horvath和Hannum时钟是根据实际年龄进行的评估，因此它们也被划定为年龄时钟，而DNAm PhenoAge和DNAm GrimAge则是应用衰老标志物进行的预测，所以它们被划定为死亡率时钟[4]。
图：表观遗传时钟的分类和有效预测指标
No.1
测试衰老速率的DunedinPACE和DunedinPoAm
今年年初，哥伦比亚老龄化中心于一区杂志《eLife》发布最新成果，开发出一种在理论和方法上都不同于传统表观遗传时钟的DunedinPACE时钟，可对某个年龄段内的衰老速度进行精准评估[5]。
研究团队历经20年的数据收集，对每位受试者26/32/38/45岁时的生理指标进行统计分析，排除了可靠性较低的CpG位点，通过数据归一化处理后开发出的DunedinPACE时钟，不仅可推算出衰老速率，还可捕捉到老龄化相关疾病的发病迹象，以便及时预防[5]。
因此，DunedinPACE在推行之时还被称为“预测衰老的最新标准”。
近日，美国密歇根大学团队也在《JCAM》发表文章，发现DunedinPoAm时钟可以最精准地评估生理年龄的加速增长与握力降低的关系[6]。
据小编私下了解到，这个DunedinPoAm时钟相当于DunedinPACE时钟的进阶版本，可以预测受试者在测试时的衰老速率的动态变化，实现衰老的可视化，从而为后续干预方式提供更加精准的个性化方案[7]。
图源：https://blog.trudiagnostic.com/biological-aging-dunedinpoam/（DunedinPoAm时钟对面部衰老的预测）
No.2
女性相关疾病风险识别的WID时钟
2月，因斯布鲁克大学生物医学衰老研究所发文，使用宫颈上皮细胞和免疫细胞作为年龄预测参考，开发出一种WID时钟，可对衰老过程中女性相关疾病的发病风险进行精准评估[8]。
实验分析了869名健康女性的1941份宫颈细胞样本，选取759个CpG位点，推出的WID-REA（相对上皮年龄）时钟不仅高效评估了非宫颈激素依赖性组织（如乳腺）中的癌症风险，而且还证实了，在绝经前采取激素疗法可有效预防此类癌症[8]。
图：更年期作为WID-REA时钟的预测转折点
No.3
基于机器学习的认知时钟
衰老的主要表现之一，就是随年龄增长的认知功能下降。针对这一问题，《Nature》子刊于9月发表最新发现，即根据年龄相关认知指标的变化，建立了一种基于机器学习的认知时钟[9]。
研究召集118名年龄在19-85岁之间的受试者，进行2项感觉运动测试和一次露营测试，统计他们大脑各区域的退化程度、注意力的保持和学习能力，综合血液样本中的衰老标志物，开发出基于SVM（支持向量机）模型的认知时钟，可以最小的误差（8.62岁）去评估生理年龄[9]。
看了这么多评估衰老的新时钟，最后，不妨再来了解一下后期干预方式的新发现吧。
10月初，来自斯坦福大学的Gen Shinozaki教授召集了173位正在服用二甲双胍的受试者，通过血样分析了1293个CpG位点[8]。发现二甲双胍可提高抗衰相关HIF-1α和AMPK信号通路的表达，并激活长寿、昼夜节律和炎症抑制的途径，有效减缓生理年龄的增长[10]。
从多种新时钟的发现，到生理年龄的后期有效逆转，本期的表观遗传时钟最新盘点就到此为止啦！是不是很多小伙伴已经开始跃跃欲试，想要体验生理时钟，评估自己的真实生理年龄了？
时光派·点评
随意吃各种补剂、频繁做大量保养就可以有效延缓衰老吗？
不一定！
衰老是一个复杂的生理过程，包含不同生理指标的波动变化，如果没有进行体内各项衰老指标的精准分析，你自认为有效的抗衰方式可能并不能起到针对性效果，甚至还会加速衰老。
只有通过专业手段（如表观遗传时钟）进行靶向评估分析，才能有效预防身体各层面的衰老，最终逆转生理年龄。
这，才是真正的有效抗衰。
参考文献
[1]Horvath S. (2013). DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome biology, 14(10), R115. https://doi.org/10.1186/gb-2013-14-10-r115
[2]Levine, M. E., Lu, A. T., Quach, A., Chen, B. H., Assimes, T. L., Bandinelli, S., Hou, L., Baccarelli, A. A., Stewart, J. D., Li, Y., Whitsel, E. A., Wilson, J. G., Reiner, A. P., Aviv, A., Lohman, K., Liu, Y., Ferrucci, L., & Horvath, S. (2018). An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging, 10(4), 573–591. https://doi.org/10.18632/aging.101414
[3]Sayed, N., Huang, Y., Nguyen, K., Krejciova-Rajaniemi, Z., Grawe, A. P., Gao, T., Tibshirani, R., Hastie, T., Alpert, A., Cui, L., Kuznetsova, T., Rosenberg-Hasson, Y., Ostan, R., Monti, D., Lehallier, B., Shen-Orr, S. S., Maecker, H. T., Dekker, C. L., Wyss-Coray, T., Franceschi, C., … Furman, D. (2021). An inflammatory aging clock (iAge) based on deep learning tracks multimorbidity, immunosenescence, frailty and cardiovascular aging. Nature aging, 1, 598–615. https://doi.org/10.1038/s43587-021-00082-y
[4]Duan, R., Fu, Q., Sun, Y., & Li, Q. (2022). Epigenetic clock: A promising biomarker and practical tool in aging. Ageing research reviews, 81, 101743. https://doi.org/10.1016/j.arr.2022.101743
[5]Belsky, D. W., Caspi, A., Corcoran, D. L., Sugden, K., Poulton, R., Arseneault, L., Baccarelli, A., Chamarti, K., Gao, X., Hannon, E., Harrington, H. L., Houts, R., Kothari, M., Kwon, D., Mill, J., Schwartz, J., Vokonas, P., Wang, C., Williams, B. S., & Moffitt, T. E. (2022). DunedinPACE, a DNA methylation biomarker of the pace of aging. eLife, 11, e73420. https://doi.org/10.7554/eLife.73420
[6]Peterson, M. D., Collins, S., Meier, H., Brahmsteadt, A., & Faul, J. D. (2022). Grip strength is inversely associated with DNA methylation age acceleration. Journal of cachexia, sarcopenia and muscle, 10.1002/jcsm.13110. Advance online publication. https://doi.org/10.1002/jcsm.13110
[7]https://blog.trudiagnostic.com/biological-aging-dunedinpoam/
[8]Barrett, J. E., Herzog, C., Kim, Y. N., Bartlett, T. E., Jones, A., Evans, I., Cibula, D., Zikan, M., Bjørge, L., Harbeck, N., Colombo, N., Howell, S. J., Rådestad, A. F., Gemzell-Danielsson, K., & Widschwendter, M. (2022). Susceptibility to hormone-mediated cancer is reflected by different tick rates of the epithelial and general epigenetic clock. Genome biology, 23(1), 52. https://doi.org/10.1186/s13059-022-02603-3
[9]Krivonosov, M. I., Kondakova, E. V., Bulanov, N. A., Polevaya, S. A., Franceschi, C., Ivanchenko, M. V., & Vedunova, M. V. (2022). A new cognitive clock matching phenotypic and epigenetic ages. Translational psychiatry, 12(1), 364. https://doi.org/10.1038/s41398-022-02123-5
[10]Pedro S.M, Takehiko Y, Kaitlyn J.C, Nadia E.W, Zoe-Ella M.A, Manisha M, Gloria C, Tammy T, Masaaki I, & Ryan C, Gen S. (2022). Metformin use history and genome-wide DNA methylation profile: potential molecular mechanism for aging and longevity.https://doi.org/10.1101/2022.10.22.513357