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免疫疗法是癌症治疗历史上的重大突破，通过利用人体的免疫细胞攻击并杀死肿瘤细胞，它们延长了很多癌症患者的生命。然而，对大部分患者来说，他们的癌症在获得缓解之后一段时间会卷土重来，甚至对免疫疗法产生了耐药性。我们已经知道癌细胞为了逃避免疫细胞的攻击，也是使出了“百般解数”，它们可以通过产生突变，让免疫细胞找不到识别它们的抗原，它们也可以通过改变周围的肿瘤微环境，削弱免疫细胞的抗癌能力。而近日发表的一篇论文揭示了癌细胞躲避免疫细胞攻击的一种全新策略，那就是藏到周围的癌细胞里面！
这项研究由特拉维夫大学Yaron Carmi教授领衔的国际团队合作完成。他们在小鼠模型中研究黑色素瘤和乳腺癌对免疫疗法产生耐药性的原因。通常的理论认为癌细胞具有很强的异质性，免疫疗法能杀死对T淋巴细胞识别的癌细胞，但是有些细胞因为携带基因突变或者失去了免疫细胞识别的抗原，所以能够逃避免疫细胞的攻击。不过以往研究发现，在使用免疫疗法后卷土重来的癌细胞中，很多细胞表面仍然表达着T淋巴细胞可以识别的新抗原，那么这些细胞又是怎么逃过淋巴细胞最初的攻击呢？
Carmi教授很喜欢在显微镜下观察T淋巴细胞攻击癌细胞的过程。“我想要看到杀死癌细胞真正的过程。”他说。每次在显微镜下，他都发现当T细胞完成攻击之后，总会有一些个头很大的细胞留下来。“我并不清楚这些细胞是什么，于是决定仔细考察一下。” Carmi教授说。
结果令人惊讶！研究团队发现，当癌细胞受到T细胞攻击的时候，它们会融合到附近的其它癌细胞内部，形成一种像“套娃”似的巨大癌细胞。在巨大癌细胞内部躲藏的癌细胞受到多重细胞膜的保护。虽然T细胞通常会杀死最外面的巨大癌细胞，但是在内部躲藏的癌细胞却能够保持细胞的完整性，可以在激活T细胞存在的环境下存活几周的时间。而T细胞被清除后，这些躲起来的癌细胞会释放出来变回原来的单个细胞。
▲癌细胞从细胞套细胞的结构中分散开来成为单个细胞（视频来源：参考资料[2]）
研究人员通过体外实验发现，CD8阳性T细胞和CD4阳性T细胞最能够激发癌细胞形成这种细胞套细胞（cell-in-cell）的结构。这种行为似乎是癌细胞独有的，因为在健康细胞系中并没有发现这种结构。不过并不是所有的癌细胞都会产生细胞套细胞的结构，几乎所有能够逃避T细胞杀伤的结肠癌和卵巢癌细胞系会产生这种结构，而胰腺癌和B细胞淋巴瘤细胞却不会产生这种结构。
▲T细胞会引发多种癌细胞形成细胞套细胞的结构（图片来源：参考资料[2]）
进一步的研究发现，激活的T细胞释放的裂解颗粒能够刺激癌细胞形成“套娃”结构。就好像癌细胞感知到T细胞杀过来了，赶紧躲起来吧！而这种“套娃”结构的形成依赖于STAT3和EGFR1信号通路。当STAT3和EGFR1信号被抑制后，癌细胞就不再形成“套娃”结构。不过抑制STAT3和EGFR1信号通路同时也会抑制免疫细胞的功能。因此，靶向这些通路的疗法与免疫疗法联用能否提高疗效，仍然需要实验来验证。
研究人员在文章的讨论缓解指出，这项研究首次显示，癌细胞在受到T细胞攻击时可以通过藏到其它癌细胞内部的方法来生存。这一发现揭示了免疫疗法的理论局限。目前的理论认为，免疫细胞不能有效杀伤癌细胞的原因是细胞活性受到了抑制，免疫检查点抑制剂的作用就是去掉抑制细胞活性的刹车，让具有细胞毒性的T细胞充分发挥作用。但是这一研究指出，即使T细胞充分发挥作用，癌细胞仍然可以通过藏到其它癌细胞内部的方法来逃避攻击。这为提高免疫疗法的效力提供了另一种思考框架。比如，将抑制癌细胞形成细胞套细胞结构的药物与免疫疗法联用，包括STAT3抑制剂。
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参考资料：
[1] A Devious Cellular Trick Cancers Can Use to Escape Your Immune System. Retrieved October 4, 2022, from https://www.nytimes.com/2022/09/29/health/cancer-hiding-cells.html
[2] Gutwillig et al., (2022). Transient cell-in-cell formation underlies tumor relapse and resistance to immunotherapy. eLife, https://doi.org/10.7554/eLife.80315
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