Artist:Stojan Milanov
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作为科学护肤的金标准，【早C晚A】火出圈已经有几年了。但随着使用者从很小众的护肤极客群体，变成缺乏相关知识累积的普通消费者，原型VC➕视黄醇这个【早C晚A】中的初代“最佳CP”，就开始频频翻车。
在这个各行各业都“卷”破底线的时代，替代「原型VC」和「视黄醇」的新原料自然也层出不穷。其中不乏靠谱的【THDA】【Acetyl Zingerone】【Hydroxypinacolone Retinoate】【补骨脂酚】。
时光机
也有并没啥稀罕的【虾青素】【EUK134】；甚至浑水摸鱼的【富勒烯】【某些生物VA】【碧萝芷】等等。
时光机
今天，我们来聊一下继【补骨脂酚】【Hydroxypinacolone Retinoate】之后，又一个宣传可以“既有视黄醇的功效、但比视黄醇温和”的类VA成分——号称“第四代VA”的Seletinoid G。
与【补骨脂酚】【Hydroxypinacolone Retinoate】在全世界很多国家都有越来越多的品牌开始使用不同，目前使用Seletinoid G的只有一个牌子——来自韩国的爱茉莉。
2006年印度和德国的科学家对VA酸类化合物（Retinoids）做了梳理，他们将【VA酸（视黄酸）】分为四类。前两代类的结构还是以【VA酸】为基础，在结构上做些小改动。从第三代开始，VA酸类化合物的结构更加多样。（文献[1]）
▲VA酸类成分（Retinoids）的发展
虽然Seletinoid G最早由韩国公司与科研人员合作提出并用于护肤，但印度和德国的科研工作者都把Seletinoid G提出来作为第四代类VA成分，说明Seletinoid G至少不是一个「营销概念」，值得我们做科学性的探究
直接起效
但主要在表皮工作
由于市面上的VA酸类成分层出不穷，我们需要对这类成分做些分类。按照VA酸类成分的起效途径，我们可以将它们分为VA酸及其衍生物以及非VA酸及其衍生物
✅ VA酸及其衍生物：
直接起效，功效优于需要转化的。这类成分包括维A酸、他扎罗汀和阿达帕林等，也包括Hydroxypinacolone Retinoate（新型VA酸酯）和Seletinoid G。
✅ 非VA酸及其衍生物：
必须转化，转化步骤越少，功效越强。这类成分主要包括视黄醛、视黄醇、视黄醇酯等。
在针对Seletinoid G的市场营销中，“无需转换就可以直接起效”是它最引人瞩目的特点。毕竟现在广泛使用的【视黄醇】，是需要经历转化过程，才能与皮肤中的【VA受体】结合并起效的，所以如果只看这一步，确实称得上「升级」。
Seletinoid G是一种完全由人工筛选出来的功能性分子，2005年韩国排名第一的首尔大学与爱茉莉集团合作，通过计算机模拟，筛选可能与【VA酸】具有相似功能的分子，Seletinoid G就这样被选中了。
VA酸在人体的表皮中有三种受体（retinoic acid receptor, RAR）分别是RAR-γ、RAR-β和RAR-γ，而【VA酸】与受体的结合不具有选择性，也就说当【VA酸】遇到这3种受体时，无论对方是哪个受体，都会无差别地与它们结合（有点“渣”，但高效）。有研究认为【VA酸类成分】的刺激性，就与这种无差别的结合有关。
从第一代维A酸类成分之后，新的VA酸类衍生物更注重提高VA酸类衍生物与受体结合的选择性。通过提高选择性，获得特异性更高、毒性更小的成分。比如说，第三代的【他扎罗汀】是第一个具有「受体选择性」的VA酸类衍生物，可以有效治疗牛皮癣、寻常痤疮和光老化。第二种具有「受体选择性」的VA酸类衍生物是【阿达帕林】，它以高亲和力结合RAR-β和RAR-γ，但不结合RAR-α。
关于VA类化合物与RAR受体的结合，我们之前也有详细讲过：
时光机
说回到Seletinoid G，幸运女神之所以降临在Seletinoid G头上，就是因为它对VA酸受体中的RAR-γ 具有受体选择性。也就是说Seletinoid G可以直接结合VA酸三个受体中的RAR-γ（RAR-γ构成人类表皮中约90%的RAR蛋白）。因此，Seletinoid G被认为是比【视黄醇】更高效的VA类成分；并且也因为是选择性地只与RAR-γ受体结合，所以降低了刺激性。
抗衰老：
与【VA酸】的对比研究
爱茉莉公司研究了人体内Seletinoid G对老化皮肤的【细胞外基质蛋白】的影响。（文献[2]）
在23 名不同年龄组的测试者中，评估了外涂Seletinoid G 针对皮肤老化的安全性和有效性。在这个研究中，对【对照组】、【1% Seletinoid G】和【0.1% tRA（全反式维A酸）】的多项护肤效果进行了对比。结果发现
在对内源性老化皮肤（由年龄增大导致的老化）进行了4天的封闭外涂1% Seletinoid G后，与对照组相比：
1%的Seletinoid G促进了皮肤中 I型前胶原（type I procollagen）、原弹性蛋白（tropoelastin）和fibrillin-1的表达。
▲在内源性老化皮肤中使用1% Seletinoid G 治疗后的免疫组学研究（(A-C) I 型前胶原、(D-F) 原弹性蛋白和 (G-I) fibrillin-1的表达）。最左列显示了年轻皮肤的免疫组织化学研究，第二列到第四列分别为对照组（A、D、G）、1% Seletinoid G（B、E、H）或 0.1% tRA（C、F、I）处理 4 天后的防晒老化皮肤。
在涂用1% Seletinoid G后：
内源性老化的皮肤中的 MMP-1减少了，这也与【VA酸】的效果相似。说明Seletinoid G在治疗内源性老化方面有潜力。
▲1% Seletinoid G 对内源性老化皮肤 ECM 和 MMP-1 蛋白表达的影响。对照组、1% Seletinoid G (SG) 或 0.1% tRA处理 4 天。使用针对 (A) I 型前胶原蛋白、(B) 原弹性蛋白、(C) fibrillin-1 和 (D) 表皮 MMP-1 和 (E) 真皮 MMP-1 的抗体获得皮肤样品并通过蛋白质印迹分析。
在受紫外线照射的年轻皮肤中（外源性衰老导致的光老化皮肤），局部涂用1% Seletinoid G可抑制紫外线诱导的I型前胶原的减少、抑制紫外线诱导的 MMP-1及c-Jun蛋白的增加。这部分效果也与【VA酸】类似。
▲Seletinoid G 对年轻皮肤中紫外线诱导的 I 型前胶原和 MMP-1 表达的影响：年轻皮肤用对照组、1% Seletinoid G (SG) 或 0.1% 视黄酸(tRA)预处理 48 小时，然后用紫外线 (2 MED) 照射。在紫外线照射后 48 小时获得臀部皮肤，并分析(A) I型前胶原和(B) MMP-1蛋白的表达。
但这个实验，有几个需要注意的关键点，
咱们先圈出来，最后一起分析
1
验证时长：
虽然爱茉莉的数据来自于实际的【人体外涂实验】，但实验时间仅有很短的4天。这种极短时间的临床实验，在证据等级、对功效的证明力度方面，要差于被广泛使用的28天以上的临床实验。对于消费者来说，有必要检验实验周期更长的功效、刺激性等试验数据。
2
浓度：
在韩国的这个研究中，使用的【VA酸】的最高浓度为0.1%，属于猛药级别；而使用的Seletinoid G最高浓度到1%（大多数功效也都来自这个浓度），却没有产生明显的红斑（说明有效，还不会引起明显的刺激）。
但是！
大家记住1%这个浓度，后面我们要说这个成分目前最大的功效疑问，也来自于1%浓度。
▲ Seletinoid G对皮肤刺激的影响。将不同浓度的Seletinoid G (SG) 和视黄酸(tRA)外涂到臀部皮肤再封闭四天后(A)去除封闭贴片并拍摄测试部位；(B)红斑程度；(C)皮肤血流。
美白和抗氧化研究
2007年爱茉莉公司发表科研结果：认为Seletinoid G具有美白和抗氧化功能。（文献[3]）
美白成分的机理，咱们已经讲过太多次。皮肤中的黑素细胞产生黑色素，而【酪氨酸酶】这种在黑色素生成中起基础作用的酶，就成了兵家必争之地——只要抑制了【酪氨酸酶】的活性，就可以减少黑色素的产生，从而让肤色变白。
Seletinoid G分子中包含了常见美白成分【曲酸（Kojic acid）】的结构（Seletinoid G分子中的右半部分其实就是曲酸片段）：
▲ （左）曲酸；（右）Seletinoid G
所以爱茉莉设计出Seletinoid G之后，也顺理成章的与【曲酸】进行了对比
爱茉莉公司通过细胞实验对比了Seletinoid G和【曲酸】对酪氨酸酶活性的抑制效果。结果表明：
Seletinoid G可以在低浓度下显著抑制酪氨酸酶的活性，效果好于曲酸。
▲不同浓度的Seletinoid G和曲酸对酪氨酸酶的抑制作用：Seletinoid G（实心圆圈），曲酸（空心圆圈）。
Seletinoid G的另一个预期生物活性是抗氧化作用。同样是细胞实验：
将Seletinoid G对脂质过氧化的抑制效果与相同浓度的（10μM）抗氧化剂如Trolox（一种水溶性VE衍生物）、EGCG（表没食子儿茶素没食子酸酯）和曲酸进行比较。
与对照组相比，在给HaCaT 细胞系加入TBHP（叔丁基过氧化氢）后，细胞产生的氧化因子增加。抗氧化剂的加入会显著抑制氧化因子的产生。结果表明，相同浓度的Seletinoid G在对抗脂质过氧化物时要优于【Trolox】和【曲酸】，与【EGCG】基本相同。
▲TBHP对HaCat细胞系脂质过氧化的抑制作用。
但浓度bug又来了
一般护肤品中的【曲酸】建议使用浓度为0.1%~1%，我们把这个抗氧化实验中使用的【曲酸】浓度换算为百分含量，大概只有区区的1.42×10-6%。也就是说：这个实验中使用的【曲酸】浓度要远远低于护肤品中的实际浓度。这就不公平了（相当于先打断对手的手脚，再开始比武），尽管低浓度下的顺序测试也能给出一些抗氧化能力的信息，但测算出来的抗氧化顺序，很可能与「实际使用浓度下」的抗氧化效果有很大差异。
说人话
在「美白」和「抗氧化」方面，
Seletinoid G的研究数据还很不完善：
1⃣️ 只有细胞实验，没有临床数据表明外涂Seletinoid G可以起到抗氧化和美白的效果。
2⃣️ 抗氧化和美白的机理研究非常欠缺。
3⃣️ 在抗氧化方面，上述细胞实验仅涉及脂质过氧化的研究，还缺少Seletinoid G对多种ROS的抑制作用的研究；且缺少与实际应用浓度的传统抗氧化剂（如VC、油溶性VE等）的对比研究来证明自己的优势。
抗炎的研究
2011年爱茉莉公司发表了Seletinoid G在抗炎反面的研究。（文献[4]）
一氧化氮（NO）是一种重要的炎症介质，由诱导型一氧化氮合酶（iNOS）合成。过量【一氧化氮】的产生会导致炎症性疾病。爱茉莉测试了【曲酸衍生物】的酪氨酸酶和NO抑制活性。结果表明
Seletinoid G可以很好的抑制【酪氨酸酶】，但对【一氧化氮】几乎没有抑制作用。也就是说Seletinoid G也许可以美白，但没有抗炎作用。
▲化合物4c代表Seletinoid G
改善皮肤屏障的研究
2020年，继续是爱茉莉集团发表了关于Seletinoid G的体外研究：
他们认为Seletinoid G可以通过促进伤口愈合和胶原重排来改善皮肤屏障。（文献[5]）
【外表皮】是保护身体免受紫外线（UV）辐射、化学品和污染物等外在因素影响的主要屏障。【角质细胞】对伤口的完全上皮化对于恢复皮肤屏障功能至关重要。然而，随着年龄增长，皮肤结构的改变会导致老化后的皮肤更容易出现【愈合障碍】。
爱茉莉使用HaCaT角质细胞和皮肤组织，研究了Seletinoid G对表皮伤口愈合的影响。他们发现Seletinoid G促进了【角质细胞】的增殖和迁移，且增加了几个角质细胞增殖调节因子的基因表达水平
实验中观察到Seletinoid G加速了表皮伤口的闭合：
12 μM Seletinoid G 在第3天时显示出 84.7% 的伤口愈合面积，而对照组显示出 51.3% 的伤口愈合面积。25 μM浓度下的 Seletinoid G，第 3 天有表皮伤口愈合效果的趋势，但没有统计学意义。
在第 6 天，12和25 μM 的Seletinoid G治疗组均显示出比对照组稍快的伤口愈合效果，尽管也没有统计学意义。
（「在统计学上无意义」：就代表通过实验数据推断出的结论不可信。也就是说，根据爱茉莉的实验数据推论的“在第3、6天时，Seletinoid G可以促进伤口愈合”这些结论，还不够可信。）
此外，在体外试验中：
Seletinoid G还抑制了由紫外线UVB照射引起的人类皮肤等效物中真皮胶原蛋白沉积的减少，并且抑制了MMP-1的含量。所以，爱茉莉推测Seletinoid G可以通过胶原重排来修复皮肤屏障。
▲ (A)用未经辐照和Seletinoid G处理（对照）、UVB (30 mJ/cm2) 照射、用Seletinoid G (20 μM) 处理并照射紫外的人体皮肤等效物 (EFT-400) 中z深度处（z=10、20、40 μm）真皮的胶原原纤维 (绿色)。(B)分泌到人类皮肤等效物培养基中的基质金属蛋白酶 (MMP)-1。
理论上最靠谱的「抗老功效」
有个关键疑问
梳理下来，大家可能也发现了，从目前的研究结果看，Seletinoid G相对最靠谱的功效，还是类VA的抗老诉求。
但是在实际应用中，Seletinoid G虽然温和但极不稳定。所以高浓度的Seletinoid G做到护肤品配方里还有些困难：
爱茉莉现在的几个Seletinoid G产品中，Seletinoid G含量大概只有0.1%左右；但前面我们罗列的那些被用来证明Seletinoid G抗老功效的临床实验中， Seletinoid G的浓度可是需要高达1%哦～～当使用量足足降低了10倍后，Seletinoid G的类VA抗衰功效还能剩百分之多少？明显还缺少严谨的研究。
尽管官网中上也给出了一些现有产品的数据，但在科学性和权威性上，肯定远不及开篇的那些探讨1%浓度功效的研究。
▲数据基于爱茉莉太平洋委托第三方机构（P&K) 在2019/9/16-2019/10/17针对39名40-59岁的女性受试者进行的评测结果。数据仅供参考，实际效果及感受因人而异
此外，虽然爱茉莉在文章中对比了【Seletinoid G】和【VA酸】的刺激性，但缺少在可以维持稳定的前提下，【Seletinoid G】和【VA酸】及其他【VA类成分】在抗衰老效果上的数据对比。目前仅是单纯论证了【Seletinoid G】的几项生物指标数据，其实并不能很好的帮助消费者作出判断。毕竟大家还是希望在抗衰效果VS刺激性上，做一个权衡性选择。
说人话
虽然科学界已经开始关注Seletinoid G，并进行研究，但科学工作者认为，还需要更大的、随机的、对照试验来进一步验证Seletinoid G在治疗内源性老化以及光老化中的益处风险比。也就是说，这个成分是否值得推广？在抗衰效果、安全性方面能否取代传统VA类成分？目前还处于空缺状态
1
类VA的抗衰老功效：
与【VA酸】相比，Seletinoid G有更低的刺激性。但科学上缺少与其它VA类成分在抗老能力上的科学性数据对比。所以还谈不上取代传统VA类成分。
由于稳定性等原因，Seletinoid G现在的实际添加量（0.1%），要远远低于论证其类VA抗老功效研究中的实验室用量（1%）。在使用量足足降低10倍后，真正添加了Seletinoid G的产品，能否实现研究中的效果，就打了一个大大的问号，目前还没有严谨的科学研究。
从这个角度讲，同样是无需转化就可以起效的新型VA类成分【Hydroxypinacolone Retinoate】、以及生物VA【补骨脂酚】，都有更成熟的研究数据来证明其功效和温和度，至少可以做到「实际添加浓度」与「实验室浓度」相当。并且也都有与其它【VA类成分】在抗老能力上的科学性数据对比。显然，是更靠谱的选择。
2
抗氧化：
缺少Seletinoid G对多种ROS的抑制效果研究来证明其综合抗氧化能力。也缺少与传统抗氧化剂的对比研究，来证明其可以成为新一代抗氧化剂。
3
抗炎：
细胞实验表明Seletinoid G没有抗炎效果。
4
修护皮肤屏障：
尽管体外实验观察到Seletinoid G促进伤口愈合的效果，但大部分数据不具有统计学意义。也就是说结论并不完全可信，原因可能是样本量太少，或者在误差范围内与对照组相比Seletinoid G并没有显著的促进愈合的数据。
5
稳定性：
高浓度Seletinoid G在护肤品中不稳定，爱茉莉仍在努力开发稳定Seletinoid G的方法，以提高Seletinoid G的添加浓度。为了提升Seletinoid G在实际使用中的功效与安全性，爱茉莉还专门研究了稳定Seletinoid G的网状包裹分离稳定技术（Cube CellTM），并作为集团的创新技术卖点，但目前的添加浓度仍然还未达到实验室水平。
所以说，综合考虑理论功效、对皮肤的破坏性（温和度）、实际应用中对实验室研究的重现程度等几个因素，VA类成分，我们目前还是首推VA酸类衍生物【Hydroxypinacolone Retinoate】、以及生物VA【补骨脂酚】，并最好两者搭配使用。
参考文献:[1]-[5]
[1].Mukherjee, S.; Date, A.; Patravale, V.; Korting, H. C.; Roeder, A.; Weindl, G. Retinoids in the treatment of skin aging: an overview of clinical efficacy and safety. Clinical Interventions in Aging 2006, 1, 327-348.
[2].Kim, M. S.; Lee, S.; Rho, H. S.; Kim, D. H.; Chang, I. S.; Chung, J. H. The effects of a novel synthetic retinoid, Seletinoid G, on the expression of extracellular matrix proteins in aged human skin in vivo. Clin. Chim. Acta 2005, 362, 161-169.
[3].Rho, H. S.; Baek, H. S.; You, J. W.; Kim, S.; Lee, J. Y.; Kim, D. H., et al. New 5-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-4H-pyran-4-one derivative has both tyrosinase inhibitory and antioxidant properties. Bull. Korean Chem. Soc. 2007, 28, 471-473.
[4].Rho, H. S.; Goh, M.; Lee, J.; Ahn, S. M.; Yeon, J.; Yoo, D. S., et al. Ester Derivatives of Kojic Acid and Polyphenols Containing Adamantane Moiety with Tyrosinase Inhibitory and Anti-inflammatory Properties. Bull. Korean Chem. Soc. 2011, 32, 1411-1414.
[5].Lee, E.-S.; Ahn, Y.; Bae, I.-H.; Min, D.; Park, N. H.; Jung, W., et al. Synthetic Retinoid Seletinoid G Improves Skin Barrier Function through Wound Healing and Collagen Realignment in Human Skin Equivalents. International Journal of Molecular Sciences 2020, 21.
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