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今日，Karuna Therapeutics宣布其用于治疗成人精神分裂症（schizophrenia）药物KarXT（xanomeline-trospium）于EMERGENT-2临床3期试验达成主要终点。Karuna计划向美国FDA于2023年中递交新药申请（NDA）。倘若获批，它可能成为50年来首个治疗精神分裂症的新种类药物。在 上，Karuna首席执行官Steve Paul博士曾分享了如何加快新药研发的步伐。短短几年后，该公司的创新疗法就有望为全球精神分裂症病患造福。
精神分裂症是种慢性的精神疾病，通常在青春期和成人早期被诊断。精神分裂症会影响患者如何思考、感觉和行动。此病包含阳性症状（幻觉、妄想）、阴性症状（难以享受生活、脱离人群）以及认知障碍。这些症状严重影响患者的生活品质与生产力，其中只有10%的病患能够就业、独立生活。与一般大众相较，精神分裂症病患的寿命减少约10-20年。全球约有2100万精神分裂症患者。自抗精神病药物氯丙嗪在1952年首次获批后，目前的标准疗法依然是通过阻断多巴胺受体这一机制来实现。然而许多抗精神病药物的副作用很大。
Steve Paul博士曾在2020年药明康德全球论坛中指出，精神分裂疾病药物领域，自上世纪50年代氯丙嗪被发现以来几乎没有真正的创新，但随着人类对精神病发作和抑郁症生理学信号通路有了更深刻认识，这个情况正在改变。
▲Steve Paul博士在2020药明康德全球论坛上分享创新药物开发的洞见
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由Karuna带来的KarXT是一在研、口服、有潜力成为第一款非靶向多巴胺能与5-羟色胺能路径，并具双重机制的新式药物。KarXT由xanomeline和trospium chloride两种有效成分构成，旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用。通过刺激毒蕈碱受体M1和M4受体，受体激动剂xanomeline可缓解负面症状，如冷漠、社会驱动力减少、提高认知能力，并对改善其它精神症状，如幻觉和妄想很有帮助。而季铵盐化合物trospium chloride为毒蕈碱受体拮抗剂，可抑制xanomeline于外周神经中的副作用。值得提及的是，这两种药物经不同的肝脏酶代谢，意味着药物间的相互作用可能更少。此外，Steve Paul博士在2019年接受药明康德内容团队专访时曾指出，“xanomeline在不少动物疼痛模型中都展现出了很强的镇痛效应，因此KarXT很可能也具有类似的效应。”
▲Xanomeline“联手”trospium chloride，促成了KarXT的诞生（图片来源：Karuna Therapeutics公司官网）
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EMERGENT-2是一项双盲、安慰剂为对照组、为期5周的临床3期试验，目的在于检验KarXT在成人精神分裂患者中的疗效、安全性与耐受性。试验主要终点为阳性和阴性症状量表（PANSS）总分自基线起的变化。试验达到了主要终点，与安慰剂相比，5周后，KarXT组的阳性和阴性症状量表总分，与基线相比显著降低9.6分（p<0.0001）。患者在阳性与阴性症状上也显示有统计学意义的下降。KarXT也展现良好的耐受性，不良反应与之前在精神分裂患者中的试验结果一致，总体停止疗程比率在KarXT与安慰剂组分别为25%与21%。
“我们对EMERGENT-2临床3期试验的顶线结果感到相当兴奋，这再次验证我们在EMERGENT-1临床2期试验所见到的结果，强化了KarXT新式、独特机制以治疗全世界2100万精神分裂患者的潜力。这将有可能为这些病患带来超过50年来首个具有新式作用机制的药品，”Steve Paul博士说道，“这些结果代表着我们第二项成功的临床试验，我们期待继续收集长期的安全数据以支持我们预计在2023年中向FDA提出KarXT治疗精神分裂患者的新药申请。”
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参考资料：
[1] Karuna Therapeutics Announces Positive Results from Phase 3 EMERGENT-2 Trial of KarXT in Schizophrenia. Retrieved August 8, 2022 from https://investors.karunatx.com/news-releases/news-release-details/karuna-therapeutics-announces-positive-results-phase-3-emergent
[2] 老兵新传——飞越“疯人院”Retrieved August 8, 2022 from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2649988688&idx=2&sn=534ed662059d5e70f5e2df1fe93f6e40
[3] 新药研发的步伐，何时才能告别“循序渐进”？| 药明康德全球论坛 Retrieved August 8, 2022 from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2649990777&idx=1&sn=0614e1139b6c1f7f9259712d9f1073f4
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