脊髓亚急性联合变性有明确的病因，主要是由于维生素B12的摄入、吸收、结合、转运或者代谢障碍，导致体内维生素B12含量不足，而引起中枢和周围神经系统变性的疾病，病变主要影响到脊髓的后索、侧索、周围神经等解剖结构。临床表现主要表现为双下肢深感觉的障碍、缺失，从而出现感觉性共济失调，甚至痉挛性瘫痪，还有周围神经性的病变表现，通常还伴随有贫血的临床表现。
脊髓亚急性联合变性的核心原因主要是维生素B12的缺乏，因为维生素B12是DNA和RNA合成的必需的辅酶，是维持髓鞘结构和功能的必需物质。若缺乏维生素B12，将会导致核蛋白的合成不足，从而影响中枢神经的甲基化，造成髓鞘脱失，变性而致病。维生素B12还参与血红蛋白的合成，因此病人还会伴有贫血，甚至恶性贫血的临床表现。
维生素B12缺乏的常见原因有：①营养不足或需要增加；②吸收障碍，如内因子缺乏；③小肠疾患；④药物影响；⑤寄生虫；⑥血液中运钴胺蛋白缺乏，均可导致维生素B12的吸收和运转障碍。
脊髓亚急性联合变性的病理改变主要在脊髓的后索和锥体束，严重时侵及脑和脊髓的白质，视神经和周围神经。为髓鞘脱失和轴索变性。镜下可见髓鞘肿胀，空泡形成及轴索变性。早期病变散在分布，以后融合成海绵样变性的病灶，伴有不同程度的胶质细胞增生。
脊髓亚急性联合变性是Liththein等在1887年首先描述的一种与恶性贫血伴发的脊髓疾病，1900年Russeu提出详细的临床及病理描述。多在中年以后发病，男女无明显差异。维生素B12在体内不能合成，主要食物来源是动物内脏、肉、蛋及乳品，食物消化后游离的维生素B12必须与胃液中的内因子(糖蛋白)结合成稳定的复合物才不被消化道细菌所利用，在回肠被吸收，通常维生素B12缺乏症很少见。
脊髓亚急性联合变性通常与内因子分泌物先天性缺乏有关，也可由多种原因造成的维生素B12吸收不良，如萎缩性胃炎，胃大部切除术后、小肠吸收不良综合征、回肠切除、胺蛋白缺乏等引起。此外，由于叶酸代谢与维生素B12的代谢之间有密切关系，故叶酸缺乏也能产生神经症状。