国产新冠抗病毒小分子药物近日又有新突破。
7月15日，河南真实生物发布阿兹夫定片治疗新冠肺炎适应症注册III期临床试验结果，结果显示，首次给药后第7天临床症状改善的受试者比例为：阿兹夫定组40.43%，安慰剂组10.87%。
真实生物表示，该临床试验结果达到预期，近日已正式向国家药品监督管理局提交上市申请。中国临床试验注册中心上的注册信息显示，“评估阿兹夫定片治疗新型冠状病毒感染肺炎的成年患者的随机、双盲、平行、对照临床试验”在2020年5月9日注册，试验至今已超过2年。
真实生物由此也成为了首家在中国提交新冠小分子口服药上市申请的中国药企。
首个国产新冠口服药
真实生物是最早布局新冠口服药的企业之一。还有2款进展也比较快的：开拓药业的普克鲁胺4月6日公布了美国三期临床数据，君实生物研发的VV116小分子口服新冠特效药，三期临床试验中，和p药头对头数据已公布。
阿兹夫定的研发背景，还得从20世纪90年代的“非法血站”说起。90年代初，各地血库血浆缺口很大，于是全国各地都开起了采血站。由于血站大量不规范采血，针头和输血装置被重复使用，导致艾滋病毒疯狂蔓延。公开数据显示，河南有上万人因为卖血感染了艾滋病。
而进口抗艾滋病药物副作用大还价格奇贵，无奈之下，常俊标团队经过深入和长期的研究，研制出自有知识产权的抗艾滋病药物。2021年7月获批在国内上市，用于治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。
新冠爆发后，真实生物启动了该药用于治疗新冠适应症的临床研究。据介绍，阿兹夫定是一种具有广谱性抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的核苷类似物，同时也能特异性作用于新冠病毒RdRp，从而抑制病毒复制，药物靶向性强。
在支持该药物上市申请的关键Ⅲ期注册临床试验采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验设计，临床试验结果显示阿兹夫定具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除时间为5天左右。
尽管真实生物做了大量研究，但以上数据仍然不能充分说明这款药物对于预防新冠重症的有效性。
争议何来
根据国家药品监督管理局药品审评中心，2022年6月公布的阿兹夫定片申请上市技术审评报告显示：统计学审评结论为，建议临床审评部门关注申请人拟定的事后非劣效界值10%或5%的临床合理性。
以上结论被业界解读为，阿兹夫定的药效并没有想象中那么好，由此引发外界大量质疑。
在2022年4月16日举办的中国医药发展大会上，中国医学科学院学部委员、中国工程院蒋建东院士根据之前30人临床数据对阿兹夫定的临床药效进行了说明：患者口服用药3-4天核酸转阴，平均用药时间6-7天，平均9天出院。
在这项研究中，20例轻型和普通型新冠患者入组，随机分配治疗后第四天，对照组第一次核酸转阴率为30%，而阿兹夫定组核酸转阴率高达100%。
业内人士认为，这个数据不是不好，而是太好了，但是临床人数相对较少还是缺乏足够的说服力。
第二个争议是用于艾滋病治疗引发的副作用，是否可以适用于全人群，特别是小孩和孕妇是否适用。因为阿兹夫定Ames试验、体外中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓细胞微核试验结果均为阳性，说明可能存在遗传毒性。
第三个争议在于公司历史股东失信严重。天眼查APP显示，2012年河南真实生物科技有限公司在河南平顶山注册成立，北京兴宇中科投资有限公司及王朝阳（原实控人，已于2018年卸任高管）、王琳（现任真实生物法人代表、执行董事兼总经理）等8位自然人曾是真实生物的股东。
2020年10月，所有股东将真实生物的全部股份转让给香港公司Genuine Biotech HK Limited，注册资金从最初的155万变更为1000万，2021年12月增资至8亿元人民币，但Genuine Biotech HK Limited股权结构暂无法穿透。
作为真实生物历史实控人的王朝阳，旗下公司大量失信和部分公司法人被限制高消费，今年6月份还新增两起诉讼和被法院执行。现任法人代表、执行董事兼总经理王琳，所担任高管的部分企业，也被列为失信公司和限制高消费企业。
哪家药企能够摘得魁首
毫无疑问，新冠口服药将成为新冠疫苗之后又一个超级风口。早在去年，默沙东新冠口服药在英国获得全球首批，紧随其后的辉瑞新冠口服药也向FDA提交了紧急使用申请。
默沙东的莫努匹韦是一种核苷类似物，能够抑制SARS-CoV-2复制。上市短短一个多月，莫努匹韦就在2021年收获了9.52亿美元。默沙东预计2022年其收入将达到50-60亿美元。
辉瑞的Paxlovid是3CL蛋白酶抑制剂nirmatrelvir与低剂量利托那韦的复方制剂，每日口服给药2次，持续5天。利托那韦有助于减缓nirmatrelvir的代谢或分解，使其在体内有效浓度维持较长时间，持久对抗病毒。
今年2月11日在中国附条件批准上市，由中国医药负责在大陆的商业化。根据辉瑞财报，Paxlovid上市1周就获得了7600万美元收入，预计2022年的产能会达到1.2亿个疗程以供应获授权的国家，销售额达到220亿美元。
目前国产新冠口服药进展第一梯队有4家企业，分别是河南真实生物、上海君实生物、苏州开拓药业以及科兴制药。
紧随真实生物之后的就是科兴制药，就在今晚，科兴制药全资子公司深圳科兴收到国家药品监督管理局签发的《药物临床试验批准通知书》，同意新冠小分子口服药SHEN26胶囊进行临床试验，整体进度已经追上了真实生物。
其余两家就稍慢一步了。
2022年5月23日晚，君实生物发布公告称，VV116对比辉瑞Paxlovid早期治疗轻中度COVID-19的三期临床试验达到主要研究终点，在与监管部门沟通并获得同意后，将递交VV116的新药上市申请。但是其单盲实验难以完全客观评判药物，且临床终点使用不当，让业界普遍认为其获批可能性较小。
2022年4月16日开拓药业公布美国三期临床数据，普克鲁胺可有效降低新冠患者的住院/死亡率，特别是对于服药超过7天的全部患者，相应保护率达100%。但因p值没有显著性差异，公司设计的临床试验没有达到临床终点，且样本量过小，导致业内认为获批概率也不大。
当前疫情仍有零星反复，且新型变异毒株已经蔓延至我国，所以对于口服新冠治疗药物的研究只能前进不能后退，至于未来哪家药企能够摘得魁首，仍有待时间验证。
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上林院：杨飞，经济学博士，高校教师，深度观察产业经济与财经事件。