15.07.2022
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导读：如果不能证明服用抗病毒药物可以预防重症，仅能缩短病毒转阴时间，那么即便临床试验非常严格，它的重要性也会大大降低。
作者 |第一财经 钱童心 林志吟
国产新冠抗病毒小分子药物近日又有新突破。7月15日，河南真实生物科技有限公司宣布，抗病毒药物阿兹夫定片治疗新冠病毒肺炎适应证注册Ⅲ期临床试验结果达到预期，近日已正式向国家药品监督管理局提交上市申请。
真实生物由此也成为了首家在中国提交新冠小分子口服药上市申请的中国药企。
阿兹夫定原本是真实生物旗下的一款口服抗艾滋药物，于2021年7月获批在国内上市，用于治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。新冠疫情出现以来，真实生物也启动了该药用于治疗新冠适应症的临床研究。早在今年3月份，该药就已完成了国内外治疗新型冠状病毒肺炎的三期临床试验。
在支持该药物上市申请的关键Ⅲ期注册临床试验采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验设计，临床试验结果显示阿兹夫定具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除时间为5天左右。
在显著改善临床症状方面，阿兹夫定片可以显著缩短中度新冠症状改善时间。首次给药后第7天临床症状改善的受试者中，阿兹夫定组的比例为40.43%，安慰剂组比例为10.87%；从受试者临床症状改善的中位时间看，阿兹夫定组与安慰剂组有显著统计学差异。
不过这款药物对于预防新冠重症的有效性数据仍然不详。截至7月15日收盘，阿兹夫定的加工生产商和经销商股价大跌，奥翔药业和华润双鹤双双跌停，新华制药股价大跌超过5%。
据介绍，阿兹夫定是一种具有广谱性抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的核苷类似物，同时也能特异性作用于新冠病毒RdRp，从而抑制病毒复制，药物靶向性强。
“和瑞德西韦一样，阿兹夫定原来是作为抗艾滋病药物上市的，在机理方面是一致的。”中国科学院院士马大为对第一财经记者表示，“包括君实生物的抗新冠小分子药物VV116，也是在瑞德西韦基础上有所改进。”
但目前来看，无论是阿兹夫定还是VV116，都只是针对早期至中度症状的患者，而评价小分子药物更重要的指标是对于重症的预防效果。一位药物专家对第一财经记者表示：“从目前的情况来看，如果不能证明服用抗病毒药物可以预防重症，仅能缩短病毒转阴时间，那么即便临床试验非常严格，它的重要性也会大大降低。”
有从事新冠口服药开发的企业人士对第一财经记者表示，真实生物阿兹夫定的新冠适应症Ⅲ期临床试验设计了1个主要终点以及17个次要终点，这次该公司仅披露了三个终点研究情况，目前还很难全面去评判这款药物的具体疗效。
真实生物此次提交阿兹夫定新冠适应症上市申请后，能否获得药监局审批通过，依旧存在一定的不确定性。
在真实生物临床数据和递交上市申请的消息公布后，当天收盘，另外一家国产新冠小分子口服药候选药企君实生物港股股价也大跌5.3%。
今年5月23日，君实生物公告称，抗核苷类抗新冠药物VV116片在一项对比奈玛特韦片/利托那韦片（辉瑞PAXLOVID）用于轻中度新冠病毒肺炎早期治疗的III期注册临床研究达到方案预设的主要终点，并表示将于近期递交上市申请。
截至目前，尚未有公开信息显示君实生物已经向监管部门提交上市申请。第一财经记者从业内了解到，真实生物上市的速度可能快于君实生物。
目前关于VV116的唯一临床数据仅有来自华山医院张文宏教授团队发表的一项针对136名患者的研究，表明早期服用该药物，可以使得病毒转阴时间缩短2-3天。
张文宏曾在5月22日在一场呼吸疾病预防与控制学术会议上表示：“中国在近一轮的疫情中开始引入早期抗病毒治疗，但抗病毒药物疗效还需提高。”
目前中国仅有一款新冠小分子口服药获批上市，即为辉瑞的Paxlovid，这是一款进口药物。除了辉瑞外，还有其他跨国药企也在“瞄准”中国市场，近期以来，就有两家跨国药企相继传出要在中国推出新冠小分子口服药，这两家企业分别是日本的盐野义以及美国的默沙东。
今年7月4日，平安盐野义有限公司通过官网宣布，该公司就研发中的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）口服抗病毒药物S-217622向中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)开始提交新药上市许可申请的相关准备资料。平安盐野义表示，在正式提交新药上市许可申请前，公司已向CDE提交沟通交流会议申请，以促进该药将来的上市许可申请进程。平安盐野义是日本药企盐野义与中国平安共同出资设立的公司。
与此同时，今年6月，默沙东中国总裁田安娜也对外表示，关于新冠口服药Molnupiravir，该公司一直和监管部门保持着积极的沟通，目前已经完成了中国药监局药品审评中心要求的滚动递交，正在等待进一步的反馈，希望尽早将这一药物带给亟需的中国患者。同样，这两款进口新冠小分子口服药能够顺利闯关中国市场，也存在一定的不确定性。
有医药行业观察人士认为，面对如此多的新冠小分子口服药物备战上市，后续的价格“厮杀”或不可避免。