▎药明康德内容团队编辑
今年6月3日-7日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将在线上和美国芝加哥召开。作为一年一度规模最大的临床肿瘤学会议之一，ASCO年会一直是多家生物医药和技术公司公布最新临床研究成果的地方。昨日，ASCO公布了年会摘要，药明康德内容团队将通过系列文章，与读者分享在ASCO发布的癌症领域最新进展。本文将聚焦于双特异性抗体和细胞疗法这两类新治疗模式。
双特异性抗体
双特异性抗体是一种能够与两种不同抗原或表位特异性结合的抗体。它可以与不同抗原结合的特征赋予了这类分子很大的灵活性。目前已有4款双特异性抗体抗癌疗法获得FDA批准上市，其中2款在过去一年的时间里获批，而且上百种双特异性抗体已经进入临床开发阶段。在ASCO年会上，多家公司公布了其双特异性抗体的最新临床试验结果。
双特异性抗体的临床后期研发管线中多数为双特异性T细胞衔接蛋白（T cell engager）。它们的作用是通过结合细胞毒性T细胞表面的CD3，将T细胞募集到表达特定抗原的肿瘤细胞附近，并且激活T细胞杀伤肿瘤细胞。
罗氏旗下基因泰克（Genentech）公司开发的glofitamab是一款靶向CD20和CD3的双特异性T细胞衔接蛋白。它具有独特的结构，携带两个可以与CD20结合的蛋白域和一个可以与CD3结合的蛋白域。
▲Glofitamab简介（图片来源：罗氏官网）
ASCO摘要显示，在治疗高度难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的关键性2期临床试验扩展研究中，中位随访时间为12.6个月时，39.4%的患者获得完全缓解，总缓解率为51.6%。大多数（77.6%）获得完全缓解的患者缓解持续时间超过12个月。
基于这一结果，罗氏已经向欧盟监管机构递交glofitamab的上市申请，并计划在今年向美国FDA递交监管申请。
杨森（Janssen）公司将在ASCO年会上公布两款双特异性T细胞衔接蛋白的最新临床试验结果。其中teclistamab靶向B细胞成熟抗原（BCMA）。ASCO摘要显示，在接受过超过3种前期治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中，teclistamab达到64%的客观缓解率，30%患者获得完全缓解或更好的应答。患者的缓解持久并且随着时间的推移而加深，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到。12个月的缓解持续率为66%。杨森公司已经向美国FDA递交这一疗法的上市申请。
杨森的talquetamab是一款靶向多发性骨髓瘤创新靶点GPRC5D的潜在“first-in-class”双特异性T细胞衔接蛋白。ASCO摘要显示，在接受过多种前期治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中，两种不同剂量的talquetamab治疗（405 μg/kg，800 μg/kg）分别达到70%和64%的总缓解率，57%和52%的患者达到非常好的部分缓解以上的应答。
双特异性T细胞衔接蛋白之外，双特异性抗体还可以与同一细胞表面表达的不同抗原，或者同一抗原的不同表位相结合，发挥更有效的抗癌功能。下面我们来看一看这些双特异性抗体的最新临床结果。
Zymeworks的zanidatamab是一款同时与HER2蛋白两个非重叠表位结合的双特异性抗体。这一独特设计产生了多种作用机制，包括双重HER2信号阻断，增加HER2蛋白从细胞表面的清除，以及提高抗体介导的细胞毒性作用。百济神州已经与Zymeworks达成研发合作协议，获得zanidatamab在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的开发和推广的独家授权。
▲Zanidatamab具有独特的作用机制（图片来源：Zymeworks官网）
Zymeworks宣布，zanidatamab与多西他赛联用，在一线治疗晚期HER2阳性乳腺癌患者的1/2期临床试验中达到90.5%的确认客观缓解率（cORR）。在中位随访时间为7.0个月时，6个月无进展生存率为95.2%。
在与抗PD-1抗体tislelizumab和化疗联用，治疗HER2阳性胃癌/胃食道结合部腺癌的临床试验中，组合疗法达到75.8%的cORR。疾病控制率为100%，缓解持续时间为2.1个月到18.2个月以上。
阿斯利康（AstraZeneca）公司开发的MEDI5752是一款同时靶向PD-1和CTLA-4的双特异性免疫检查点抑制剂。它在上个月的AACR大会上首次公布人体临床试验结果。在ASCO大会上，研究人员将公布它作为单药，治疗晚期肾细胞癌（RCC）的初步结果。ASCO摘要显示，在试验扩展部分接受治疗的27名患者中，客观缓解率为38.5%，包括2名完全缓解和8名部分缓解患者。其中，接受一线治疗的患者的客观缓解率为58.3%，疾病控制率为91.7%。
Merus公司的zenocutuzumab是一款同时靶向HER2和HER3的双特异性抗体，它通过同时与HER2和HER3受体结合，阻止HER2和HER3形成二聚体，从而阻断神经调节蛋白（neuregulin）的信号传导。此外，这种抗体还具有增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的作用，从而提高免疫细胞对肿瘤的杀伤。
▲Zenocutuzumab的作用机理（图片来源：Merus公司官网）
该公司将在ASCO年会上报告其作为单药，不限癌种治疗NRG1融合阳性癌症的临床试验结果。ASCO摘要显示，在71名可评估患者中，zenocutuzumab达到34%的ORR，中位缓解持续时间为9.1个月。在非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、胆管癌患者中均观察到缓解病例。
近日在Nature Reviews Drug Discovery上发表的一篇文章表示，抗癌双特异性抗体疗法领域预计将迅速扩展，在血液癌症方面，靶向CD20xCD3的双特异性抗体疗法有望为B细胞非霍奇金淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤患者带来CAR-T细胞疗法和已有靶向疗法之外的重要新治疗选择。期待在ASCO年会上听到这一创新治疗模式的更多好消息。
细胞疗法
以CAR-T疗法为代表的细胞疗法已经在治疗血液癌症方面表现出良好的疗效。目前已经有6款CAR-T疗法获批上市，治疗接受过多种前期疗法后疾病进展的难治性血液癌症。CAR-T疗法开发的一个重要方向是在患者疾病发展的更早期就开始治疗。近日，Kite公司开发的CD19靶向CAR-T疗法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）获得FDA批准，用于 大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。在ASCO年会上，多家公司也公布了CAR-T疗法在一线疗法失败后患者中的效果。
杨森（Janssen）公司和传奇生物联合开发的靶向BCMA的CAR-T疗法Carvykti（ciltacabtagene autoleucel，西达基奥仑赛）近日已获得和的批准，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，在ASCO年会上，研究人员将报告它治疗接受一线治疗后早期复发的高风险患者的临床试验结果。ASCO摘要显示，截至2022年1月，在19名接受治疗的患者中，中位随访时间为13.4个月时，总缓解率为100%，90%的患者获得完全缓解或更好的应答，95%的患者达到非常好的部分缓解。12个月时的无进展生存率为90%，中位缓解持续时间尚未达到。
百时美施贵宝公司也将在ASCO年会上公布其靶向CD19的CAR-T疗法Breyanzi，在大B细胞淋巴瘤患者接受一线化疗治疗后疾病进展情况下使用的临床试验结果。这些患者在一线化疗后疾病进展，并且不适合接受造血干细胞移植。
ASCO摘要显示，在中位随访时间为12.3个月时，接受Breyanzi治疗的患者的总缓解率为80%，54%的患者达到完全缓解。在获得完全缓解的患者中，中位缓解持续时间为21.7个月。中位无进展生存期为9.0个月，尚未达到中位总生存期。
在传统自体CAR-T疗法之外，多家公司也在开发其它创新细胞疗法。比如，Adicet Bio公司的在研疗法ADI-001是一种即用型CD20靶向CAR γδ-T细胞疗法。与其它类型的T细胞不同，γδ-T细胞不需要与主要组织相容性复合物（MHC）分子结合，可以直接识别并结合靶细胞抗原，因此肿瘤细胞不能通过下调MHC蛋白表达来逃脱攻击。这一特性意味着γδ-T细胞不太可能受到治疗耐药性的影响，从而针对肿瘤细胞产生强大的杀伤作用。此外，它也适用于同种异体治疗。
ASCO摘要显示，在治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的1期临床试验中，在接受治疗28天时，ADI-001达到67%的完全缓解率（4/6）。其中两名患者完全缓解维持时间超过3个月，包括一名接受过CD19靶向自体CAR-T疗法治疗的患者。
Iovance Biotherapeutics公司的在研疗法lifileucel是一款肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法。Lifileucel是基于患者自身的肿瘤浸润淋巴细胞。这些TIL在癌症发生时会迁移到肿瘤处并且对肿瘤发起攻击。然而，通常患者体内的TIL数目不足以消灭肿瘤，而且肿瘤微环境会抑制TIL的功能。Iovance的TIL疗法从患者体内获取肿瘤组织并且提取TIL，然后在体外使用IL-2细胞因子刺激TIL的扩增。这一体外刺激手段不但增加了TIL的数量，而且激活TIL的抗肿瘤能力。
ASCO摘要显示，lifileucel在治疗晚期黑色素瘤的关键性临床试验队列4的患者（n=87）时，达到29%的客观缓解率，包括3名完全缓解患者。中位随访时间为23.5个月时，中位缓解持续时间为10.4个月。Iovance计划在今年8月递交lifileucel的生物制品许可申请（BLA），用于治疗晚期黑色素瘤。
药明康德内容团队将对ASCO大会的最新研究进展进行追踪报道，敬请关注。
参考资料：
[1] New Pivotal Data Demonstrate Clinical Benefit of Genentech’s Glofitamab, a Potential First-in-Class Bispecific Antibody for People With Aggressive Lymphoma. Retrieved May 26, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20220526005089/en
[2] Efficacy and safety of talquetamab, a G protein-coupled receptor family C group 5 member D x CD3 bispecific antibody, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): Updated results from MonumenTAL-1. Retrieved May 26, 2022, from https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/207307
[3] Teclistamab, a B-cell maturation antigen (BCMA) x CD3 bispecific antibody, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): Updated efficacy and safety results from MajesTEC-1. Retrieved May 26, 2022, from https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/207306
[4] Clinical Data Demonstrating Promising Antitumor Activity With Zanidatamab In 1L Setting Of HER2‑Positive Breast And Gastroesophageal Cancers To Be Presented At ASCO 2022. Retrieved May 26, 2022, from https://ir.zymeworks.com/news-releases/news-release-details/clinical-data-demonstrating-promising-antitumor-activity
[5] Bispecifics: Are Two Better Than One? Retrieved May 26, 2022, from https://meetings.asco.org/2022-asco-annual-meeting/14411?presentation=209273#209273
[6] Merus Announces Publication of Abstract of Zenocutuzumab in NRG1-fusion (NRG1+) Cancer at the 2022 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting. Retrieved May 27, 2022, from https://ir.merus.nl/news-releases/news-release-details/merus-announces-publication-abstract-zenocutuzumab-nrg1-fusion-0
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