“我们相信该成果在将来能够用于精确调控柱状胶束的直径与长径比，从而调控其细胞摄取效率，最有可能用于药物递送与癌症诊疗。此外，一维纳米组装体的长径比对其流变等物理性质具有重要影响，该成果也有可能用于机械加工中的添加剂，用来调整流变性能。”对于不久前发表在顶刊的论文 [1]，宁夏大学省部共建煤炭高效利用与绿色化工国家重点实验室硕士研究生导师表示。
图 | 孙辉（来源：孙辉）
该研究要从大分子自组装说起。纳米材料尺寸、形貌的精确调控一直是材料与化学科学家们追求的目标，尤其在软物质领域面临挑战。从 20 世纪末开始，美国化学家艾迪·艾森柏格（Adi Eisenberg）等先驱的开创性工作为此提供了一个有效手段，也开辟了一个新的研究领域：大分子自组装。
经过近 30 年的发展，大分子自组装领域已经形成百花齐放、百家争鸣的状态。从初始的化学合成、理论研究到目前在各个领域显现出巨大的应用潜力，譬如聚合物胶束、囊泡、柱状胶束等被广泛用于药物递送、抗菌、抗癌、生物成像等。
目前，已经有几种聚合物胶束作为载体的抗癌药被美国食品药品监督局（FDA，Food and Drug Administration）批准上市，并对癌症表现出显著的治疗效果。近几年快速发展的冠状病毒疫苗就是由磷脂双分子层囊泡作为载体，而聚合物囊泡与磷脂双分子层囊泡在结构上具有高度的相似性，但是稳定性更高，相信在不久的将来聚合物囊泡在生物医药领域一定大放异彩。
作为一种典型的一维聚合物纳米组装体，柱状胶束由于可调的长径比与几何构型受到广泛关注。相较于球形胶束与囊泡，有研究表明柱状胶束更易被细胞吞噬，进入细胞内，而柱状胶束的直径、长径比等几何特征对于细胞的摄取率具有重要影响。因此，柱状胶束的长度与直径的精确调控成为了该领域研究的焦点。
近年来，结晶驱动自组装（CDSA，Crystallization-Driven Self-assembly）策略的提出，为柱状胶束的长度精确调控提供了新途径。通过控制加入聚合物的浓度与批次，可实现柱状胶束径向活性生长，精确控制柱状胶束的长度与长径比。
然而，柱状胶束的横向活性生长依然面临挑战，目前仍然未见报道。传统的调控柱状胶束直径的方法是通过改变聚合物成核链段的长度实现，一旦聚合物合成以后直径无法改变，更无法进行活性生长。
因此，针对上述挑战，该团队在本次工作中提出了一种结晶驱动融合诱导粒子自组装（CD-FIPA，Crystallization-Driven Fusion-Induced Particle Assembly）的新策略，实现了柱状胶束的横向活性生长。
4 月 21 日，相关论文以《圆柱体的横向增长》（）为题发表在 Nature Communications 上。
图 | 相关论文（来源：Nature Communications）
该策略以球形聚合物胶束作为组装单元，通过退火过程扰动胶束溶液的胶体稳定性，同时诱导聚合物链的重新排列与非晶态到晶态的转变。在此过程中，由于结晶驱动力的存在，球形胶束逐渐融合，形成一维柱状胶束。
在柱状胶束的溶液中加入球形胶束，重复上述退火过程，他们发现加入的球形胶束会黏附在柱状胶束侧表面，继而与柱状胶束融合，实现了柱状胶束直径的增长。重复上述步骤，可实现柱状胶束的活性横向生长，并且其直径与课题组的理论预测高度吻合。
对于审稿人的评价，孙辉表示：“我们首先衷心感谢编辑与审稿人的辛苦付出。他们的意见使论文更加严谨、充实。在首轮审稿中，三位审稿人对该课题组的研究工作都作出了充分的肯定，给与了正面评价。三位审稿人一致认为这项研究工作非常有趣，为柱状胶束的可控制备提供了新方法。并对论文中可能存在的细节问题提出了修改意见，经过修改后，论文的确更加严谨、充实。”
在研究历程上，首先是科学问题的确定，柱状胶束的可控制备一直是该团队关注的领域，通过文献调研他们发现，现有研究多关注柱状胶束的径向生长，尤其是利用结晶驱动自组装实现柱状胶束的径向活性生长。
（来源：Nature Communications）
但是，柱状胶束的横向活性生长依然面临挑战。所以课题组就初步确定了这个课题，即通过聚合物自组装实现柱状胶束的活性横向生长。但是紧接着他们就面临严峻的挑战，理论上而言，目前存在的组装方法很难实现柱状胶束的活性横向生长。
在回顾文献并结合该团队前期研究基础上，他们发现融合诱导粒子自组装（FIPA）近年来已经成为制备非对称、复杂结构和高级结构纳米组装体的有力手段。并且，通过聚合物纳米组装体的非晶态-晶态转变可以实现形貌结构的精确调控。因此，课题组尝试提出了结晶驱动融合诱导粒子自组装（CD-FIPA）的概念，推测可以通过退火过程诱导非晶态球形胶束转变为晶态，并在此过程中发生聚集、融合。
接下来是聚合物结构的设计与合成，该团队通过前期研究发现，具有极低亲水含量的偶氮苯均聚物可以通过动力学控制形成多种不同形貌的纳米组装体，并且能够通过紫外光照射和退火诱导聚合物的非晶态-晶态转变。因此，就确定了目前论文中所用的偶氮苯均聚物结构，并通过化学合成得到了最终的聚合物。
聚合物的组装过程采用了常用的溶剂交换法并形成球形胶束，他们设想对于这种具有极低亲水含量的聚合物组装体，退火过程可能会对其胶体稳定性产生影响，从而引起球形胶束的聚集。因此，课题组将球形胶束溶液加热到聚合物的玻璃化转变温度以上，这不仅可以扰乱球形胶束的胶体稳定性，而且可以提高聚合物链的运动性，促进偶氮苯侧链重新排列，发生非晶态-晶态转变。
（来源：Nature Communications）
随后将柱状胶束视为“种子”，在其溶液中加入球形胶束并通过退火过程实现了柱状胶束的活性横向生长。虽然描述起来简单，但是在这个过程中他们经历了非常多的尝试与失败。
最后是机理的探究与验证，除了通过实验数据证实论文中的设想之外，该团队还通过数学计算与理论模拟验证了在 CD-FIPA 过程中，体系的比表面积发生了显著的降低，因此球形胶束融合形成柱状胶束与柱状胶束的横向活性生长过程是表面能降低的过程。同时，理论模拟同样证实，最终形成的柱状胶束处于热力学更加稳定的状态。
孙辉说：“在课题进行的过程中，最难忘的就是柱状胶束横向活性生长的精确调控。对于动力学过程的调控总是充满了未知，结果是最令人期待，也是最无法预测的。因此，在柱状胶束横向活性生长的调控过程中，做了大量的尝试摸索实验条件，每天吃饭睡觉的时候都在想应该改变哪些条件，使调控结果更加准确。回想起来这段经历也是对自己很好的锻炼。”
（来源：Nature Communications）
其次是数学计算过程与理论模拟的实施过程。对于数学计算，该团队之前的研究中很少涉及。因此这次也是本次遇到的挑战，从数学模型的建立与优化、边界条件的确定、数学方程的设立与简化，他都与同济大学材料学院教授委员会副主任、高分子材料系主任杜建忠教授进行了多次讨论，并经过了大量的模拟计算与论证。
最后发现实验结果与数学计算结果完全相符，也证实了课题组建立的数学模型的准确性与 CD-FIPA 的可控性。这个项目中的理论模拟对他们而言是全新的尝试，包括软件的选择、模型的建立、方法的选择都是全新的。在与论文作者陈帅的多次沟通交流后，逐渐确立了目前文章中报道的计算内容。经过计算，确实从体系能量的角度上证明了 CD-FIPA 过程是热力学自发的过程。
概括来说，在这篇论文中，该团队首次提出了 CD-FIPA 的新概念，并证实了该策略在控制纳米材料横向活性生长的有效性。在今后的研究中，课题组将致力于拓展该方法的适用范围，例如，用于控制一维、二维纳米组装体的横向活性生长。
此外，基于该研究中提出的结晶驱动 FIPA，孙辉设想引入不同的驱动力、例如亲/疏水作用、氢键、π-π相互作用等，驱动纳米颗粒进行融合诱导自组装，建立系列不同驱动力诱导的 FIPA，使之成为调控纳米材料尺寸、形貌的有力手段。
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参考：
1、Sun, H., Chen, S., Li, X. et al. Lateral growth of cylinders. Nat Commun 13, 2170 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-29863-8