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速递 | 一线治疗晚期肝癌,RNA激活疗法创新组合步入临床

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药明康德 2021-12-02 11:18

▎药明康德内容团队编辑

2021年12月1日,新加坡国立大学癌症研究所(NCIS)和MiNA Therapeutics联合宣布,MiNA的小激活RNA疗法MTL-CEBPA,联合标准治疗atezolizumab和贝伐珠单抗(bevacizumab),一线治疗晚期肝细胞癌(HCC)患者的1期临床试验已完成首例患者给药。Atezolizumab是一款PD-L1抑制剂,与抗血管内皮生长因子(VEGF)抗体贝伐珠单抗构成的治疗组合是FDA批准的首个肝癌一线免疫疗法。

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肝细胞癌(HCC)是导致全球癌症死亡的主要原因之一。据统计,全球每年有超过75万人患有肝细胞癌,其中大部分病例出现在亚洲,几乎一半的病例在中国。导致HCC的原因主要由于乙型或丙型肝炎病毒感染导致的慢性肝炎,以及饮酒或非酒精性脂肪性肝炎导致的肝硬化。

能够特异性上调靶向基因的现象称为RNA激活(RNAa),而那些具有RNAa功能的小分子双链RNA则被称为小激活RNA(saRNA)。saRNA化学结构类似于siRNA,它将内源性转录复合物募集到目标基因,从而导致mRNA表达增加和目标蛋白表达上调。

▲saRNA的作用机制(图片来源:MiNA官网)

新闻稿指出,MTL-CEBPA是首款特异性上调CCAAT/增强子结合蛋白α(C/EBP-α)的疗法,CCAAT/增强子结合蛋白α是一种转录因子,是髓系细胞谱系决定和分化的主要调节因子。髓系细胞失调与多种疾病有关。MTL-CEBPA旨在通过RNA激活机制将C/EBP-α蛋白恢复到正常水平,减少髓系细胞的免疫抑制作用。它由脂质体纳米颗粒包裹的双链RNA组成。在临床前研究中,已证明MTL-CEBPA能通过靶向失调的髓系细胞并降低其在肿瘤微环境中的抑制作用,改善癌症治疗的抗肿瘤活性。

该项开放标签的1期试验将入组约30例既往未接受过全身治疗的不可切除或晚期HCC患者。剂量递增阶段的主要目的是确定剂量限制性毒性,剂量扩展阶段的主要终点是患者的客观缓解率(ORR)。试验预计将在2023年获得数据。

MiNA研发负责人Nagy Habib教授评论道:“我们很高兴评估这种新的免疫疗法组合。在临床前和临床研究中,已证明MTL-CEBPA通过对抗新的癌症免疫逃逸途径,能够改善抗癌药物的活性。基于这些数据,我们认为包含MTL-CEBPA的组合疗法有可能显著改善晚期HCC患者的标准治疗。”

参考资料:

[1] National University Cancer Institute, Singapore and MiNA Therapeutics Announce Initiation of a Phase 1 Clinical Study of MTL-CEBPA in Combination With First-line Standard of Care in Advanced Liver Cancer. Retrieved December 1, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20211130005712/en

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