长久以来，“续命”都被看作是富商巨贾的专利，从动辄要大几千的“不老药”NMN类产品，到单针就要上百万的基因治疗，无一不是埋钱的深坑。抗衰路上，不仅有意志力的较量，更是荷包的存亡之战。亲民有效的“平民延寿疗法”什么时候轮到我？
“我的研究不为亿万富翁，而是要让所有人长命百岁”。多年来，新加坡抗衰国师Brian Kennedy一心一意扑在衰老机制研究与干预措施开发上，并不断带给学界惊喜，继AKG大放异彩后，这次，他又带来了关于亚精胺的最新发现。
今年6月，在“最悠久衰老生物学杂志”《Journals of Gerontology》上，刊登了一项由Kennedy教授领衔、全球“抗衰学术圣地”Buck Institute（巴克研究所）参与的新研究，发现自噬激活剂亚精胺能显著改善因高脂饮食导致的代谢功能障碍，并且这一益处可能完全独立于其已被证实的细胞自噬相关途径[1]。
自然“精粹”，它是亚精胺
作为天然存在于生物体内的多胺类物质，亚精胺早在1674年显微镜刚发明时就被观察，但在2个半世纪后，才得到了自己真正的化学构成[2]，在派派之前各种“正经”与“实用”科普中，它也算得上常客。
虽然一开始只是个保护精子的物质，但在后续的“大胆”探究中，却发现它在抗炎、抗氧化、增强线粒体代谢功能，以及改善蛋白质稳态方面的卓越功效，并能积极对抗多种与年龄相关的疾病，如心血管疾病、神经变性、癌症等[3]。
2009年，一篇发表于顶级杂志《Nature》子刊的文章，更是指出亚精胺能通过诱导细胞自噬助力延年益寿，是种极为优秀的热量限制模拟物（CRM）[4]。
即使有模式生物果蝇、线虫、小鼠[4, 5]的“延寿站台”，但一直以来，亚精胺对年龄、饮食相关的代谢调节，及其背后的底层调控途径，都还不大清楚，可谓“薛定谔家”的亚精胺。
高脂饮食不用怕，
亚精胺改善代谢本领大
识“食”物者为俊杰，多少英雄好汉就败在那口肉上。所以，亚精胺“盒子”首开面对的便是高脂饮食（HFD：脂肪供能占总热量的60%以上）。
HFD的危害自不必多说，它通过干扰大脑中控制食欲的生物钟，促进暴饮暴食和肥胖[6]，而肥胖既是一种特征，也是一种疾病[7]。
而亚精胺的“伟力“在于，它能在不影响小鼠饮食习惯的前提下，对年轻HFD小鼠的肥胖、葡萄糖代谢方面产生积极影响，真正实现了”吃肉“自由。
图注：亚精胺对三组小鼠代谢的影响
（试验无性别组间差异，仅展示雄性结果）
同时，在亚精胺的影响下，年轻HFD小鼠的白色脂肪组织，尤其是内脏脂肪分解代谢得到显著激活，相比皮下脂肪，内脏脂肪似乎更可能是亚精胺代谢调节的靶点。
图注：亚精胺对白色脂肪组织的脂解作用
需要说明的是，脂肪并非百无一利，实则与其含量、分布位置息息相关，如皮下白色脂肪组织通常对改善胰岛素敏感性、降低II型糖尿病风险大有好处，而内脏白色脂肪积累却与炎症、总体死亡率增加密切相关[8, 9]。
这样看来，亚精胺其实“善恶分明”，特异性消除了那些“坏”脂肪。
当然，在延年益寿方面，亚精胺几乎没失过手。研究中还进行了一个小型队列试验，发现亚精胺分别延长了雌性、雄性老年鼠6%与13%的寿命。
图注：即使在一个很小样本试验内，
亚精胺依旧有一定延寿效果
激活细胞自噬、调控FGF21表达，
亚精胺或有“第三者”
以往亚精胺的神奇功效，大多要与细胞自噬沾上点关系[3]。而细胞自噬作为机体在营养摄入有限情况下维持能量稳态的方式，还能避免损伤堆积，确实对延长寿命益处良多[10]。
不过，倒也能解释得通，在刀耕火种的时代，祖先们饥一顿饱一顿是常有的事，有了这一机制无疑能帮助生物更好活下去。
一如往常，这次结果同样发现，亚精胺对包括mTORC1[11]在内的多种自噬标志均有明显调控，尤其显著激活了HFD饮食小鼠皮下脂肪的细胞自噬。
图注：亚精胺显著上调了小鼠体内多项细胞自噬标志
除此外，亚精胺还被指出，上调了年轻小鼠（正常或HFD饮食）多个组织FGF21（成纤维细胞因子21）蛋白表达，而FGF21作为一种应激诱导激素，在改善血糖和脂质代谢等方面作用可着实不小[12]。
而内脏脂肪（除肝脏外）FGF21表达不增反减，可能由于亚精胺更强烈靶向作用于内脏脂肪分解，促使FGF21出现同步降低[13]。
图注：亚精胺调节肝脏和白色脂肪组织中FGF21表达
综合来看，亚精胺激活细胞自噬与FGF21表达，进而改善了HFD饮食诱发的肥胖、血糖及脂质代谢异常。
不过，“条条大路通罗马”，让HFD饮食小鼠走向健康的亚精胺，是否还存在其他可能的调节通路？有的。因为进一步研究发现，即使让小鼠失去FGF21分泌以及脂肪组织自噬能力，亚精胺的改善效果依旧“笑傲江湖”。
可以断言，一幅关于亚精胺作用机制的长卷，正在徐徐打开。
时光派点评
作为抗衰物质“第一梯队”的成员，亚精胺位列神坛也不是一两天的事，Kennedy教授也早在2020年，一篇发表于权威杂志《Nature》的综述中，对其赞不绝口[14]，而本次新发现，更为这个本就风光的“延寿大亨”锦上添花。
不过话说回来，亚精胺的研究可并非走到了尽头。首先，除了激活自噬、促进FGF21表达，它的第三、第四甚至更多其他途径究竟通往何方？其次，本次研究中，其对正常饮食的衰老小鼠益处甚微，甚至还增加了老年鼠的胰岛素抵抗，这又是为何？
虽然还有些待解释的问题，但亚精胺依旧强势证实了自己对高脂饮食危害的改善作用。对不少管不住嘴的青年人而言，说句漫卷“文献”喜欲狂可不为过。
最后，夹带些私心，真希望在国师Kennedy教授的加盟下，这个在某宝上一毫克要大几十的长寿宝贝，未来能“放下身段”，从人民中来，再回到人民中去。
—— TIMEPIE ——
参考文献
[1] Chen-Yu Liao, PhD, Oona M P Kummert, HSD, Amanda M Bair, BS, Nora Alavi, HSD, Josef Alavi, BS, Delana M Miller, BS, Isha Bagga, BS, Anja M Schempf, BS, Yueh-Mei Hsu, PhD, Bruce D Woods, II, BS, Stephen M Brown Mayfield, BS, Angelina N Mitchell, BS, Gabriella Tannady, BS, Aislinn R Talbot, BS, Aaron M Dueck, BS, Ricardo Barrera Ovando, MS, Heather D Parker, MS, Junying Wang, MD, Jane K Schoeneweis, BS, Brian K Kennedy, PhD. (2021). The Autophagy Inducer Spermidine Protects Against Metabolic Dysfunction During Overnutrition, The Journals of Gerontology: Series A. https://doi.org/10.1093/gerona/glab145
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[5] Eisenberg, T., Abdellatif, M., Schroeder, S., Primessnig, U., Stekovic, S., Pendl, T., Harger, A., Schipke, J., Zimmermann, A., Schmidt, A., Tong, M., Ruckenstuhl, C., Dammbrueck, C., Gross, A. S., Herbst, V., Magnes, C., Trausinger, G., Narath, S., Meinitzer, A., Hu, Z., … Madeo, F. (2016). Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nature medicine, 22(12), 1428–1438. https://doi.org/10.1038/nm.4222
[6] Chrobok, L., Klich, J.D., Sanetra, A.M., Jeczmien-Lazur, J.S., Pradel, K., Palus-Chramiec, K., Kepczynski, M., Piggins, H.D. and Lewandowski, M.H. (2021), Rhythmic neuronal activities of the rat nucleus of the solitary tract are impaired by high-fat diet - implications for daily control of satiety. J Physiol. Accepted Author Manuscript. https://doi.org/10.1113/JP281838
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[9] https://www.endocrinology.org/endocrinologist/126-winter17/features/adipose-tissue-a-fat-lot-of-good/
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[11] Rabanal-Ruiz, Y., Otten, E. G., & Korolchuk, V. I. (2017). mTORC1 as the main gateway to autophagy. Essays in biochemistry, 61(6), 565–584. https://doi.org/10.1042/EBC20170027
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