“120 万一针的国产抗肿瘤药” 是真的吗？
这先要从中国批准 CAR-T 细胞疗法说起，2021 年 6 月，CAR-T细胞疗法在中国获批，该疗法体系内的阿基仑赛注射液也正式被中国药监局批准上市，这意味着国内首款 CAR-T 细胞疗法正式诞生。
紧跟着，6 月 30 日，患有弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的陈女士决定尝试该疗法，并于当天在上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长赵维莅团队的安排下接受了单采细胞。
据悉，弥漫性大 B 细胞淋巴瘤是一种常见的淋巴瘤，陈女士确诊已经两年有余，临床治疗手段一般是手术和放化疗，这两种方法的缺点在于患者会出现耐药性、或肿瘤再次复发。自确诊以后，虽然已经接受治疗，但她肿瘤再次复发，加上其年事已高，有些治疗方法并不适用。
而此次 CAR-T 细胞疗法的获批，让她看到了希望。接受单采细胞一月之后的 8 月 2 日，CAR-T 细胞被回输进入陈女士体内。当月月底，PET-CT 检查显示，患者症状完全得以缓解，体内也暂无癌细胞。8 月 26 日，陈女士出院回家。
很快，该患者的治疗收款凭证流出，账单显示：阿基仑赛注射液售价 120 万元/袋，一袋约 68ml。
（来源：资料图）
此前在 6 月 28 日，一张复星凯特的阿基仑赛注射液订单流出，上面显示盖有企业公章，价格也显示为 120 万元。
（来源：资料图）
复星凯特相关负责人回复记者称，“公司 CAR-T 细胞治疗产品定价将根据价值、疗效、成本等各项因素综合考量制定，目前定价方案尚未最终确定，正在进行多方沟通中，希望可以惠及更多中国患者。”但毫无疑问的是，CAR-T 细胞疗法确实很贵。
CAR-T 细胞疗法的全称是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），其中 CAR 指的是嵌合抗原受体，其中 CAR 指的是嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），它的原理在于先激活免疫细胞，然后再去杀死癌细胞，即利用 T 细胞来杀死癌细胞。
在该疗法中，CAR 和 T 细胞等于是协同作战，CAR 相当于一套 “GPS 导航系统”。而 T 细胞一般指 T 淋巴细胞，它 “是淋巴细胞的一种，在免疫反应中扮演着重要的角色。” 其中，癌症患者体内的异变细胞，会被T细胞识别、杀伤和清除。
患者体内的癌细胞伪装能力极强，以至于 T 细胞很难精确识别，这时就需要承担着 “GPS 导航作用” 的 CAR 来精准定位癌细胞。定位之后，医生要对 T 细胞进行改造和回输。回输到病人体内的 T 细胞，遇见表达对应抗原的癌细胞之后，T 细胞会被激活和扩增，进而能以超强攻击力杀死癌细胞。
关于 CAR-T 细胞疗法如此昂贵的原因之一，华东师范大学生命科学学院副院长叶海峰告诉 DeepTech：“目前老百姓要想用起来实在是太难，除非未来能攻克掉T细胞的来源问题。”
不过他依然很认可该技术：“CAR-T 技术在肿瘤治疗领域，是一项革命性和突破性技术，甚至有望拿到诺贝尔奖。从一些 CAR-T 疗法的案例来看，有的患者甚至可以被根治，有人接受治疗后好多年都没有复发，虽然相关案例不是很多但的确存在。正因此也让大家看到了希望。”
（来源：见右下角水印）
尽管有媒体称陈女士是 “国内首例 CAR-T 治疗愈后出院患者”，但叶海峰表示，国内已经有多家医院可以从事 CAR-T 相关的临床研究，其中浙江大学医学院附属第一医院黄河院长团队自 2015 年起就开始从事 CAR-T 细胞疗法的研究，已经将该技术成功应用于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病的治疗，大量肿瘤患者在治疗后长期保持完全缓解，黄河院长团队的 CAR-T 细胞治疗技术在国际上已经处于领先地位，以至于世界各国的病人都慕名而来。
他认为，这次上海瑞金医院的患者出院后之所以备受关注，也跟目前国内很多资本都在投资 CAR-T 和基因编辑有关。
同时，国内并非只有上海瑞金医院在做 CAR-T 细胞疗法，只是该院的这名出院患者是国内首批商业化 CAR-T 细胞产品的受益者。事实上，华东师范大学生命医学研究所刘明耀教授以及他名下的上海邦耀生物科技有限公司也一直在从事创新性的 CAR-T 研究，目前该公司的非病毒定点整合 CAR-T 细胞疗法、通用型 CAR-T 细胞疗法以及增强型 CAR-T 细胞等已经在国内相继开展临床研究。
而本次受访的叶海峰，他本人并不做临床而是主要关注基础研究，比如如何解决 T 细胞的安全性、如何实现精准可控的 CAR-T 细胞疗法等。
而全球首位接受 CAR-T 治疗的患者是一位美国女孩，她叫艾米莉·怀特海（Emily Whitehead），于 2012 年接受治疗，此后连续 9 年没有复发，并因此成为 2017 年 Nature 年度人物。
图 | 艾米莉·怀特海（Emily Whitehead）（来源：资料图）
中国科学院生物学博士、助理研究员李雷在国内一家问答社区介绍称：“CAR-T 细胞疗法在治疗血液性肿瘤上效果极为明显，在美国一次治疗中，有 25 名儿童和 5 名成人参与治疗，结果有 27 位病人的病情都得到完全痊愈，且没有再检查出癌细胞。这种疗效简直是惊人，用美国肿瘤学家史蒂芬·格鲁普（Stephan Grupp）的话来形容，那就是 ‘前所未有’。”
他认为，“这是一种真正可以治愈癌症的办法，将会成为癌症治疗中的里程碑，而目前世界第三大制药公司诺华已把这种疗法作为其 99 亿美元研发预算的优先项目之一。”
CAR-T 细胞疗法目前仍属于 “个人定制”
李雷认为，CAR-T 细胞疗法之所以昂贵，原因之一也在于目前上市的 CAR-T 属于 “个人定制”。患者接受 CAR-T 细胞疗法要经历以下步骤：
第一步，要评估患者是否适合 CAR-T 细胞疗法；
第二步，从病人血液中分离细胞，然后纯化得出 T 细胞；
第三步，这时会进入定制化步骤，要有专门的实验人员进行细胞操作和培养，中间还会面临失败的风险，具体来说是用基因来改造 T 细胞，要把细胞改造得既能识别癌细胞、又能激活T细胞的嵌合抗原，如此才能形成 CAR-T；
第四步，对 CAR-T 进行扩增，以获得大量 CAR-T；
第五步，输入患者体内。
图 | CAR-T 细胞疗法五步骤（来源：维基百科）
李雷表示：“这是标准的基因工程改造+个人定制，全程需要具体的实验室和医生参与，并且有很大的失败概率。要不是紧急治疗，可能都熬不过去。”他同时表示，尽管有风险但这是应对癌症的终极策略之一。
目前，共有六种已上市的 CAR-T 药物，它们的价格不同，针对症状也不同，同时获批机构也不同。
图 | 六种已上市的 CAR-T 药物（来源：DeepTech 制图，点击查看大图）
由上表可知，在各种 CAR-T 疗法中，一针 120 万元的阿基仑赛注射液甚至显得有些“便宜”。但叶海峰告诉 DeepTech，对普通老百姓来说 120 万肯定很贵，除非能进医保，否则老百姓根本用不起。
同时叶海峰认为，要想将该疗法推广成为大多数肿瘤的疗法，可能会面临难以进行广泛性使用的难题。因为成本实在是太高，哪怕从 120 万降到 50 万甚至 20 万，老百姓也很难接受。
图 | 叶海峰（来源：受访者首页）
如何更便宜？叶海峰也给出了一则建议：“如果做到 T 细胞来源易获得，并且可以通用，那么成本就有望大幅下降。
总而言之，针对普通大众还是要开发成本更低的疗法，可能并不一定非得基于T细胞去开发疗法，毕竟它的成本太大。可以考虑工程改造来源更容易获得的其它底盘细胞，把它设计得具有类似的功能，这样即可大大降低成本。”
华东师大和浙大第一附院正联合研发，以降低患者所需费用
华东师范大学生命医学研究所所长、上海邦耀生物科技有限公司董事长兼首席科学家刘明耀教授及杜冰教授告诉 DeepTech，他们和浙江大学医学院第一附属医院院长黄河教授已经合作开展了多个创新性 CAR-T 的临床研究，如针对复发难治性非霍奇金淋巴瘤的非病毒定点整合，CAR-T（Quikin CART）以及针对急性淋巴细胞白血病的异体通用型 CAR-T（UCART）。目前参与治疗的患者均为志愿者身份，相关治疗费用由上海邦耀生物科技有限公司承担。
图 | 通用型 CAR-T（来源：上海邦耀生物科技有限公司）
非病毒定点整合 CAR-T 致力于全面提高 CAR-T 细胞治疗的安全性和有效性，利用先进的 CRISPR / CAS9 基因编辑技术，将识别肿瘤细胞的 “弹头” — CAR 分子定点插入到 T 细胞特定基因位点，阻断具有免疫抑制作用的 PD-1 分子，即避免了传统病毒随机整合带来的风险，又显著提高了 CAR-T 对肿瘤细胞的杀伤效果。
图 | 非病毒定点整合 CAR-T（来源：上海邦耀生物科技有限公司）
已有的临床数据表明非病毒定点整合 CAR-T 不仅显著提高了复发难治性非霍奇金淋巴瘤患者的治疗有效率，还具有安全、稳定，副作用低等优点，具有良好的临床转化前景。同时由于该技术避免使用病毒作为基因导入载体，具有工艺简单、生产环节少、制备时间短等优点，有望显著降低 CAR-T 的生产成本，大大降低患者的治疗负担。
目前 CAR-T 细胞产品价格居高不下的根本原因，还是由于每个病人的 CAR-T 细胞都需要单独制备，不仅花费数周的时间，而且整个生产过程中必须严格遵守药品生产要求，每个生产流程的监控、放行标准都及其严格，是一种高端定制化的细胞药物。
刘明耀和杜冰团队研发的异体通用型 CAR-T 细胞正是为了解决这一阻碍 CAR-T 治疗产品惠及广大患者的根本问题，利用来自于健康供者的细胞构建 CAR-T 细胞，并将其应用于多个不同患者。
图 | 刘明耀（来源：受访者）
同样生产一批 CAR-T 细胞可以提供给 100 甚至更多的患者使用，使原本高高在上的 CAR-T 细胞药物能够像传统药片一样，真正做到价格适中、随时可用。同时由于生产用的细胞来自于健康志愿者，并且大规模细胞生产带来更好的产品稳定性、均一性，使通用型 CAR-T 产品的治疗效果更加令人期待。
目前该产品也正在郑州大学第一附属医院和浙江大学医学院第一附属医院合作开展临床研究，期待取得令人瞩目的治疗效果。
另据悉，2021 年 7 月 31 日，国家医保局官网发布的《2021 年国家医保药品目录调整通过初步形式审查的申报药品名单》中，有 271 个药品通过初审，其中阿基仑赛注射液。
图 | 阿基仑赛注射液赫然在列（来源：《2021 年国家医保药品目录调整通过初步形式审查的申报药品名单》）
假如初审通过，则 CAR-T疗法即可进入 2021 年医保谈判的后续环节，未来不排除通过医保谈判实现降价。