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mRNA技术在新冠疫苗上获得成功之后，它在其它领域的应用也得到人们的广泛关注。近日，BioNTech、赛诺菲（Sanofi）和德国约翰内斯·古腾堡大学医学中心的科研人员联合在《科学》子刊Science Translational Medicine上发表了最新研究，使用mRNA编码4种细胞因子，通过瘤内注射给药，在小鼠模型中成功刺激了抗肿瘤免疫应答，显著缩小肿瘤并且延长了小鼠的生存期。这一候选mRNA疗法已经进入临床开发阶段。
基于白细胞介素-12（IL-12）或干扰素（IFN）等重组细胞因子的免疫疗法是癌症治疗策略之一。然而，虽然IL-2和IFN-α已经分别被批准用于治疗肾细胞癌和黑色素瘤，基于全身性细胞因子的免疫治疗在临床上仍面临着严重的限制。比如，药物较短的半衰期导致需要频繁给药，最终导致剂量限制性毒性。
在这项研究中，研究团队使用mRNA疗法编码促炎性细胞因子，在通过肿瘤内注射局部给药，试图在避免全身给药的毒副作用同时，延长细胞因子的作用时间。在之前的研究中，这些细胞因子已经被确定能够诱导不同肿瘤模型中的肿瘤消退，它们包括IL-12、IFN-α、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和IL-15。
他们在一种携带两种不同肿瘤的小鼠模型中进行了实验，这种小鼠不但携带位于体表的黑色素瘤，还在肺部携带肺癌肿瘤。在实验中，研究人员将编码四种细胞因子的mRNA疗法注射到黑色素瘤中。实验结果表明，mRNA疗法的注射不但显著缩小了黑色素瘤的大小，而且激发的抗癌免疫反应也显著缩小了未接受注射的肺部肿瘤的大小。
▲表达细胞因子的mRNA不但缩小注射部位的黑色素瘤，而且导致肺部的肿瘤缩小（图片来源：参考资料[1]）
在另一组实验中，将局部注射mRNA疗法与PD-1抑制剂联用，显著提高了在身体两处不同部位均携带肿瘤的小鼠的总生存期。
▲将局部注射mRNA疗法与抗PD-1抗体联用，显著提高小鼠生存期（图片来源：参考资料[1]）
目前，BioNTech和赛诺菲正在进行1期临床篮子试验，使用这一名为SAR441000 （BNT131）的mRNA疗法，作为单药治疗晚期黑色素瘤患者，以及与PD-1/PD-L1抑制剂联用，治疗晚期黑色素瘤和某些实体瘤患者。
参考资料:
[1] Hotz, C., Wagenaar, et, al. (2021). Local delivery of mRNA-encoding cytokines promotes antitumor immunity and tumor eradication across multiple preclinical tumor models. Science Translational Medicine, 13(610). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abc7804
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