新新冠病毒入侵细胞起始于刺突蛋白与受体ACE2结合，该过程刺突蛋白RBD结构域由下到上的构象转变至关重要。因此可能设计小分子或抗体将RBD锁定在向下构象。这种构象转变很有可能是由于整个刺突蛋白的合作性运动，比如在D614G突变体中向上的RBD构象增加，而D614G突变并非位于RBD区域。然而对于S蛋白动力学分析始终未得到有效开展。近日，上海科技大学白芳团队联合中科院武汉病毒所采用粗颗粒分子动力学模拟方法，揭示了刺突蛋白封闭和开放状态的构象变化，并设计了别构调节剂阻止刺突蛋白开放，相关研究发表在Journal of Medicinal Chemistry上。
研究者首先对截短S蛋白单体进行分子动力学模拟，分别计算了RBD和SD1间的距离、SD1和SD2间的距离，结果发现RBD向SD1移动时SD2也向SD1运动。S蛋白三聚体也表现类似的性质，SD1-SD2连接处的微小改变会导致RBD区域巨大变动，而且三聚体的构象改变大于单体。
通过增加模拟时SD1-SD2的刚性，刺突蛋白的别构传递路径被阻碍，开放状态可能性降低近三成。受该结果启发，研究者试图设计一种别构调控分子，利用软件搜索候选口袋，发现某一区域适合小分子结合并稳定刺突蛋白构象，并利用虚拟筛选评估，并分析相互作用模式。利用表面等离子共振技术，鉴定出了CPD1、CPD3、CPD4、CPD6这几种分子具有高亲和力，且在细胞水平抑制新冠病毒复制(MOI=0.01)。
基于构效关系分析，研究者进行了第二轮虚拟筛选以寻找更有效的化合物，又发现了20种化合物。细胞实验表明CPD7、CPD20、CPD26都能够以100uM抑制新冠病毒。为了进一步探究化合物抑制病毒生命周期的哪个过程，研究者在不同时间点观察药物作用，发现主要是影响进入后阶段、以及后期病毒释放。
文章来源：ACS