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前沿 | 克服PARP抑制剂耐药性,“老”抗生素展现“新”抗癌潜力

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药明康德 2021-06-19 16:53

▎药明康德内容团队编辑

癌症与基因突变有着密切的关系。其中,BRCA基因是参与DNA修复过程的重要因素,科学家在相当大比例的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌中均发现了BRCA突变。BRCA1和BRCA2基因编码修复DNA损伤的蛋白质,当其中任何一种基因产生突变时,就导致细胞无法正常修复DNA损伤,从而增加患癌风险。

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近日发表在Nature Cancer杂志上的一项新研究中,研究人员发现,一种在20世纪50年代发现的抗生素新生霉素(novobiocin,NVB),能有效地杀死携带同源重组(HR)DNA修复缺陷的肿瘤细胞。而且这种杀伤能力对那些获得多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂耐药性的肿瘤细胞也有效。根据这一结果,研究人员将启动一项临床试验,在对PARP抑制剂产生耐药性的BRCA缺失癌症患者中检验新生霉素的效果。

早在2015年发表的一项研究中,本论文通讯作者之一Alan D’ Andrea博士带领的研究团队就发现,携带功能缺陷的BRCA1和BRCA2基因的肿瘤,其生长和存活极度依赖于一种被称作POLθ(或POLQ)的DNA聚合酶。

在本次研究中,研究人员针对BRCA缺陷的肿瘤进行了高通量小分子筛选,以寻找能影响肿瘤生长的化合物。在测试的众多分子和药物中,研究人员惊喜地发现了一种能够杀死肿瘤细胞,又不会伤害正常细胞的药物,这就是新生霉素。

对新生霉素结合靶点的研究发现,它能够与POLθ的ATP酶结构域结合并且抑制其活性,达到与敲除POLθ酶一样的抑制效果。进一步研究发现,携带同源重组DNA修复缺陷的肿瘤细胞在获得PARP抑制剂的耐药性后仍然对新生霉素敏感。 在这些细胞中,POLθ的高表达水平可以预测它们对新生霉素的敏感性。

图片来源:123RF

“PARP抑制剂在治疗携带BRCA1、BRCA2或其他与DNA修复有关的基因缺陷的癌症方面取得了重要进展。通过允许肿瘤细胞积累额外的遗传损伤,它们导致细胞死亡。”Alan D’ Andrea博士表示,“它们对许多患者都有效,但癌细胞最终会产生耐药性,并开始再次生长,因此临床上迫切需要能够克服这种耐药性的药物。”

研究人员计划启动临床试验,在对PARP抑制剂产生耐药性的BRCA缺陷癌症患者中检验新生霉素的疗效。因为新生霉素是一款口服药物,而且已经获批治疗其它疾病并且表现出良好的安全性,它能够更迅速地接受临床试验的检验。

参考资料:

[1] Zhou, J., et, al. (2021). A first-in-class polymerase theta inhibitor selectively targets homologous-recombination-deficient tumors. Nature Cancer. Published. https://doi.org/10.1038/s43018-021-00203-x

[2] Antibiotic Novobiocin found to kill tumor cells with DNA-repair glitch. Retrieved June 17, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-06/dci-anf061521.php

注:本文旨在介绍医药健康研究进展,不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。

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