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乙型肝炎是全球最重大的感染性疾病之一，世界上约有3亿人受到乙肝的困扰。其中，来自中国的乙肝病毒（HBV）感染者约占三分之一，大约每16名中国人中就有一名感染者。然而，目前的治疗方法很难治愈慢性HBV感染，许多患者会因此出现肝硬化和肝癌。每年因为死于慢性HBV感染导致的肝硬化和肝细胞癌的患者接近90万人。
日前在《自然》子刊Nature Communications上发表的一项研究中，英国伦敦大学学院（University College London, UCL）科学家领衔的一支研究团队发现了一个治疗乙肝的新靶点，针对它的靶向疗法不但能够抑制HBV的复制，还能够激发针对HBV感染的肝细胞的T细胞活性。研究人员表示，这一靶点可能带来治疗慢性HBV感染和肝癌的高效创新疗法。
双管齐下，高效治疗HBV感染
HBV感染之所以难于治愈，因为病毒产物具有免疫抑制性，让人体的免疫系统没有办法很好控制病毒感染。因此，功能性治愈乙肝的策略包含两个部分，一是抑制HBV的复制和病毒产物的水平，二是通过免疫调节手段激活人体的免疫系统。
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在这项研究中，科学家们对慢性乙肝患者的血液和肝脏组织样本进行了分析，发现其中对HBV具有特异性的CD8阳性T细胞功能失常，CD8阳性T细胞是人体免疫系统负责识别和攻击受到感染的细胞或癌细胞的重要武器之一，这种T细胞的功能失常是慢性乙肝患者中经常出现的现象。
不过，当研究人员在体外实验中用靶向酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（ACAT）的抑制剂处理这些功能失常的T细胞时，发现ACAT抑制剂不但恢复了CD8阳性T细胞的活力，而且造成了这些T细胞的增殖。而且，在肝脏中存在一种特别的组织驻留记忆T细胞亚型，这一亚型在有效控制HBV的患者中得到扩展。ACAT抑制剂显著增强了这一T细胞亚型的功能，显示了它具有帮助增强长期病毒控制的潜力。
▲ACAT抑制剂增强HBV特异性CD8阳性T细胞功能（左图）和组织驻留记忆T细胞功能（右图）（图片来源：参考资料[2]）
ACAT是在肝脏中高度表达的一种蛋白酶，它在控制胆固醇代谢方面具有重要的作用。而胆固醇的一种代谢产物是乙肝表面抗原（HBsAg）的组成部分，因此研究人员设想，ACAT抑制剂通过调节胆固醇的代谢，可能影响乙肝病毒颗粒和乙肝表面抗原的产生。而体外细胞培养实验证实了他们的设想，ACAT抑制剂处理过的细胞体外HBV DNA的水平显著下降，而且与常用抗病毒疗法不同的是，ACAT抑制剂还能够有效降低HBsAg水平。
▲ACAT抑制剂显著降低体外HBV DNA水平（左图）和HBsAg水平（右图）（图片来源：参考资料[2]）
提高抗PD-1疗法和T细胞疗法抗癌效力
慢性HBV感染的一个潜在致命后果是肝细胞癌的产生，既然ACAT抑制剂能够激活针对HBV感染的肝细胞的CD8阳性T细胞活性，那么它们是不是可以进一步增强常用癌症免疫疗法的效果。科学家们探索了将ACAT抑制剂与抗PD-1抗体联用的效果。他们发现，ACAT抑制剂与抗PD-1抗体联用，与抗PD-1抗体单药相比，能够进一步增强HBV特异性CD8阳性T细胞的免疫活性。而且进一步研究显示，ACAT抑制剂还能够增强肝细胞癌患者的肿瘤浸润T细胞的抗癌活性，以及通过基因工程改造的T细胞疗法的抗癌活性。
“我们找到了一个在治疗慢性HBV感染和肝癌方面高度有效的创新靶点。”这项研究的第一作者，UCL感染和免疫学部的Nathalie Schmidt博士说：“调控胆固醇的药物已经在临床试验中证明在人类中是安全的。我们希望这一研究能够指导临床试验的进行，将调控胆固醇与其它免疫疗法结合在一起，为治疗慢性HBV感染和癌症患者提供新的可能。”
题图来源：123RF
参考资料：
[1] New immunotherapy 'highly effective' against hepatitis B. Retrieved May 16, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-05/ucl-ni051321.php
[2] Schmidt et al. (2021). Targeting human Acyl-CoA:cholesterol acyltransferase as a dual viral and T cell metabolic checkpoint. Nature Communications, https://doi.org/10.1038/s41467-021-22967-7
[3] Hirsova et al. (2021). Fatty liver progression and carcinogenesis: Beware of pathogenic T cells. Med, https://doi.org/10.1016/j.medj.2021.04.020
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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