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肥胖已经是全球范围内的一种流行病。根据世界卫生组织的统计，在2016年，全球18岁以上的成年人中有39%体重超重，13%患有肥胖症。肥胖与2型糖尿病、心血管疾病、癌症的多种疾病的风险相关，甚至还会增加过早死亡的风险。但是对于很多人来说，成功减肥是一个艰巨的挑战。而很多减肥药物通过影响中枢神经系统来降低食欲，它们可能有严重的精神和心血管副作用。
近日，澳大利亚Garvan医学研究所（Garvan Institute of Medical Research）的一支研究团队在《自然》子刊Nature Communications上发表的研究揭示了一种减肥的新策略，他们发现一种药物能够去掉限制身体中脂肪组织产生热量的“刹车”，通过增加脂肪的热量产生，达到安全减重的效果。
在这项研究中，科学家们专注于研究神经肽Y（neuropeptide Y, NPY）的信号传导。NPY是新陈代谢的一个重要调节因子，在能量供应低的时候它能够帮助储存脂肪，维持动物的生存。然而，在如今食物供给充足的环境里，这一机制反而加剧了饮食造成的肥胖。
研究人员发现，在肥胖的小鼠和人类的脂肪组织中，NPY受体Y1R的表达水平显著提高，而NPY的其他受体Y2R，Y4R和Y5R的水平变化不大，这意味着Y1R可能是在脂肪组织中介导NPY调控作用的主要受体。有意思的是，研究人员发现皮下脂肪中Y1R的表达水平与患者的身体质量指数（BMI）成正比，因此Y1R介导的信号传导可能与肥胖症的发生有功能性的联系。
为了进一步研究Y1R介导的信号通路在肥胖症中的作用，研究人员在小鼠模型中使用了一种在外周抑制Y1R活性的化合物BIBO3304。这种化合物不能够穿过血脑屏障，因此不会影响到在中枢神经系统中的Y1R活性。在小鼠中的研究发现，如果让小鼠食用富含脂肪的高脂食物，它们的体重会显著增加。而如果同时给食用高脂食物的小鼠服用BIBO3304，那么小鼠体重增加的幅度可以降低40%。
▲BIBO3304在食用高脂食物（HFD）的小鼠中将体重增加降低40%（图片来源：参考资料[2]）
进一步的研究发现，这些服用BIBO3304的小鼠并没有少吃，它们体重的降低是由于能量消耗增加。通过红外摄像系统对小鼠皮肤温度的检测发现，小鼠体内褐色脂肪组织（BAT）的温度显著提高。褐色脂肪组织是动物体内生成热量的主要脂肪组织，这一发现表明，小鼠褐色脂肪组织的发热增加是能量消耗变大的主要原因之一。而且，对脂肪组织的基因表达图谱的分析发现，使用BIBO3304阻断Y1R的信号传导，不但能够在褐色脂肪组织中提高跟产热相关的基因表达，还能够促进白色脂肪组织向褐色脂肪组织的转化。
▲小鼠的热成像图片（图片来源：参考资料[2]）
那么在小鼠脂肪组织中的发现在人类中能否重复呢？研究人员在体外生成人类脂肪细胞，并且使用BIBO3304或Y1R的激活剂NYP处理这些细胞。他们发现，阻断Y1R信号传导同样会激活一些促进热量产生的基因的表达，而激活Y1R的NYP则会抑制这些基因的表达。这些证据显示，抑制Y1R也可能在人体中激活白色脂肪组织向褐色脂肪组织的转化，从而起到增强脂肪代谢和降低体重增加的效果。
▲这项研究的两位通讯作者，Garvan医学研究所的Yan-Chuan Shi博士（左）和Herbert Herzog博士（右）（图片来源：参考资料[1]）
这项研究的联合通讯作者之一，Garvan医学研究所神经内分泌组负责人Yan-Chuan Shi博士说：“Y1R就像身体中抑制热量产生的‘刹车’，我们的研究表明，在脂肪组织中阻断这个受体能够将‘储存能量’的脂肪转化成‘消耗能量’的脂肪，从而提高热量产生并减少体重的增加。”
另一位联合通讯作者Herbert Herzog教授补充道：“我们的团队和其他研究人员还发现靶向NYP-Y1R系统具有更多潜在益处，包括刺激骨细胞生长，以及改善心血管功能和胰岛素抗性。我们希望这些发现的发表能够吸引更多关注，开发BIBO3304和相关药物作为治疗肥胖症和其他健康问题的潜在疗法。”
参考资料：
[1] Boosting body heat production: a new approach for treating obesity. Retrieved May 12, 2021, from https://www.garvan.org.au/news-events/news/boosting-body-heat-production-a-new-approach-for-treating-obesity
[2] Obesity and overweight. Retrieved May 12, 2021, from https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight
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