新冠病毒导致的COVID-19病症尽管死亡率较低，但是在危重症患者死亡率超过50%，这与呼吸道衰竭、病毒性脓毒症有关。2020年12月，北京大学游富平团队、中科院生物物理所王祥喜团队、中国医学科学院秦川团队合作，在Cell Host & Microbe上发表重磅文章，发现了细菌感染相关的天然免疫信号通路警报素S100A8/A9-TLR4在新冠病毒感染中的重要作用 (见前期推送）。
近日，该团队在Cell Discovery上又发表了快讯文章，进一步阐明了新冠病毒激活TLR4通路的分子机制，为理解新冠病毒与宿主互作机制添上了新的一环，题目为“
SARS-CoV-2 spike protein interacts with and activates TLR41”。
标题
之前的生物信息学预测发现，TLR4可能直接识别新冠病毒的模式识别分子如刺突蛋白，引发炎症反应。研究者利用TLR4特异的抑制剂瑞沙托维(Resatorvid)能够阻断新冠病毒诱导的IL1B细胞因子释放。基于此，研究者推测新冠病毒刺突蛋白可能直接作用于TLR4通路。
图1：TLR4抑制剂对新冠病毒诱导炎症影响
研究者纯化了TLR4蛋白，表面等离子共振试验表明TLR4与刺突蛋白三聚体亲和力可达300nM。研究者分别在单核细胞系THP-1、视黄酸诱导HL-60(中性粒细胞系)中进行实验，发现刺突蛋白处理明显激活了IL1B的释放，促进炎症发生。但是仅用刺突蛋白N末端或受体结合区都不能激活炎症反应。研究者进一步利用TLR4抑制剂证实了刺突蛋白的确通过TLR4/MyD88通路激活细胞因子，NF-κB抑制剂也能够影响炎症，可能该分子也参与新冠病毒炎症反应。
图2：TLR4参与新冠病毒感染炎症
研究者进而对TLR4通路的关键分子，逐一敲除，证实该通路在新冠病毒介导炎症中的作用。为了排除其他宿主因子对炎症的影响，研究者分别利用ACE2抑制剂、TMPRSS2抑制剂进行测试，结果都没有诱导IL1B释放，说明TLR4通路激活不受这些因子调控。
图3：TLR4通路探究
研究者还发现不只是新冠病毒，其他冠状病毒如MHV、HCoV-229E、SARS等都能够通过TLR4激活炎症。分子对接表明冠状病毒NTD和RBD区域存在保守的凹面结合TLR4。
图4：TLR4结合刺突蛋白机制