▎药明康德/报道
编者按
在近日举办的2021药明康德全球论坛上，40多名行业顶尖意见领袖跨越时空，分享经验教训以及对未来创新机遇的独到见解。为期3天的精彩讨论吸引了全球超过6000名生物医药行业同道线上参会。
为了便于更多新老朋友领略、重温专家洞见，药明康德内容团队近期将持续推出论坛所有10场讨论的文字实录。第2篇的讨论主题为“更快、更多、更好”。更多报道请持续关注“药明康德”公众号。
在席卷全球的新冠疫情之下，医药行业研发进程在短暂冷却后迅速回暖，面对挑战，创新策略不断涌现：远程医疗、数字技术、主方案临床试验、全球数据共享……新挑战催生的有益尝试，为打好新冠阻击战奠定了坚实的基础。回顾这场尚未结束的战役，我们是否已经走在加快研发创新的正确道路？成功的经验能否拓展到更广泛的研发领域，加速催生更多、更好的创新疗法？未来我们又能在哪些领域实现创新与合作？BioCentury执行主编Selina Koch博士与四位行业领军人物一道，围绕“更快、更多、更好”这一主题进行深入讨论。在这里，我们共同期待着医药研发新时代的加速到来。
▲参会嘉宾
Selina Koch博士：欢迎大家来到药明康德全球论坛。在今天的讨论中，我们将围绕“更快、更多、更好”的主题，审视研发过程中的创新，在冠状病毒以外，探讨其他重大的机会和挑战，以期加速研发更好的疗法。
参与本场讨论的嘉宾有，武田制药全球研究主管Steve Hitchcock博士，Immunocore首席执行官、MedImmune前总裁、前阿斯利康EVP，Bahija Jallal博士，Dewpoint Therapeutics新任首席执行官、此前曾在赛诺菲担任首席医学和数字官的Ameet Nathwani博士，以及Flagship Pioneering高级合伙人、此前任默沙东公司首席医学官的Michael Rosenblatt博士。欢迎各位嘉宾的到来。
远程医疗和数字技术将走向何方？
Selina Koch博士：2020年，远程医疗和数字技术在患者管理和临床试验中得以广泛应用。这种趋势能否延续下去，技术革新又将带领我们走向何方？
Bahija Jallal博士：危机与机遇往往相伴而至，我们并未创造新事物，而是加快了远程医疗、数字技术等新事物、新技术的发展，这种势头需要继续保持下去。与此同时，我们要牢记，我们所做的全部努力，都是为了帮扶全球病患。这就要求我们在审视技术带来的研发便利的同时，要时刻关注患者的福祉，看看哪些技术能成为患者友好型研究的助推器。远程医疗只是其中一个应用场景，未来，数字技术还可能在其他类似场景中大显身手。我很高兴能在这场危机中看到机遇，也十分期待未来的无限可能。
Ameet Nathwani博士：我们看到了研发加速和远程医疗有15倍的增加。整个行业的研发进程曾在一个月内几近停滞，但随后迅速转向探索新形势下的创新开发策略。学术界、科研界、产业界的所有人齐心协力，携手合作，为处于试验中的患者寻找解决方案，继续推进研究。监管机构也加入进来，共同探讨能否对难治疾病进行居家高保真试验，这是非常了不起的。
远程医疗策略的尝试让更广泛的人群参与到临床试验中，而在过去，他们很难去医院参加临床试验。同时，它也使研究更加贴近真实生活，并为信息关联性分析提供了更好的解读。通过增加移动技术的应用，我们能够以更连续的方式获得新的终点。我认为这一策略将长期存在，甚至可以思考如何将其常态化。在现有努力的基础上，我们将不断发现并改进未来临床试验的策略方案。
Steve Hitchcock博士：从很多角度而言，新冠疫情是我们拥抱新技术的催化剂和加速器。因此，机遇是真实存在的。而且我认为，通过加速使用远程医疗等数字技术的策略，来减少患者造访临床中心的负担，极大地提高了从更偏远人群中收集数据的能力，或许能表现出整个患者群体更为广泛的多样性。通过设备连续监测，我们可以收集丰富的患者数据，从而更准确地了解患者的病程，并据此对研究和疗法进行初步调整，为减轻患者负担提供更便捷的解决方案。
Michael Rosenblatt博士：远程医疗有诸多优势，但我同时认为，至少在医学实践方面，远程医疗的发展之所以一飞冲天，是因为没有其他选择。由于疫情影响，面对面问诊受限，远程医疗成了患者联系医生的唯一方式。现在这种情况已经有所改善，我们将学会找到远程医疗和面对面就医的平衡。
这让我不禁想起法国医生发明听诊器的故事。此前，医生听诊时需要把耳朵贴在患者胸前。听诊器问世后，听诊技术获得了革新，但与此同时，很多人意识到，医生与患者的距离变远了。当类似的技术革新出现时，难免会使医生和患者的距离变得疏远，尽管这些新技术具有明显的优势。随着时间的推移，我们终会找到一个平衡点，从而在医学实践中恰当地应用这些新的技术手段。
▲Michael Rosenblatt博士
加速临床研究，快车道在哪里？
Selina Koch博士：2020年可谓主方案临床试验的一年，在新冠病毒大流行后，来自政府和COVID-19研发同盟等行业组织的十余项主方案临床试验迅速崛起。这是不是说明，业界集体认同，同一框架内的多个单方案临床试验是找到有效疗法的最快途径？在新冠病毒之外，这能否成为未来发展的新趋势？
Ameet Nathwani博士：与疫情期间远程医疗获得加速一样，主方案临床试验并不一定是“新”趋势，更可能是被当前对于加快信息和知识整合进程的高需求所加速的。在肿瘤学领域有很多类似篮子试验的联合试验项目，并尝试通过这种方式开展更为深入的合作。许多罕见病领域也有类似的主方案试验。
但我认为，我们需要解决的关键问题在于，这一策略能否使全部参与方的研发均获加速。我想，需要克服的障碍之一就是，与每个参与者相关的结果是什么，我们能否就关键终点达成一致。因为大家都会争论，这些是不是针对这种疾病的终点，这些终点是否更适合或更不适合我的药物。
我们的最终目标是为患者做正确的事情，为实现这一目标，我们需要与监管机构、支付方和医生团体共同努力。我们需要哪些要素才能让各方共同参与，团结一致。我想这将加速大多数多方案研究的采纳。新冠病毒流行期间，情况非常紧急，临床需求高度未满足。但问题是，我们能否在其他疾病中重现这种紧迫感？
Bahija Jallal博士：在肿瘤学领域，我们可以退一步，看看主方案临床试验对跨公司合作有何帮助。在各家公司内部，主方案试验是稀松平常的事情，你不会等一个临床1期试验做完，再去做下一个。但在肿瘤学领域，我们或许应该退一步，从全局角度审视在不断探索的过程中发生了什么，看看我们想开展多公司、多臂研究时发生了什么，并从中学到些东西。据我所知，目前还没有任何疗法通过这一途径获批。正如Ameet博士所说，我也认为这是特殊时期的特殊工作方式，即使在肿瘤学领域已有实践，我们仍需吸取尚未看到的教训。
Steve Hitchcock博士：我同样认为新冠疫情只是一个催化剂或助推器，这是一条我们已经在走的路。在产业界，通过主方案共享一部分对照组，可以降低成本，减少噪音。另外，从伦理学角度来看，这能使疗法真正触达可从中获益的患者人群，并努力排除无法从中获益的患者。这种策略可以同与之互补的个体化医疗的发展方向相结合，二者的联合无疑将增加技术成功的可能性，降低成本，缩短周期，也将成为减轻患者负担的一个关键因素。
Selina Koch博士：在癌症和冠状病毒之外，我们已经看到了一些主方案研究，诸如（治疗渐冻人症的）HEALEY ALS平台。在那里，他们似乎很幸运地招募了一些较小的公司参与试验。你认为在未来，我们是否能看到更多这样的情形？
Steve Hitchcock博士：我认为从小公司开始是合乎逻辑的，这里不是要批评大公司，而是小公司的灵活性更高，紧迫感可能更强烈，因此就会有一种敢于尝试创新的心态，我想这将催生更多研究成果。但我猜这将很快渗透到更大的公司。我的意思是，小公司走在前面是件好事。
Michael Rosenblatt博士：我们一直在应对紧急情况，因此在药物和疫苗研发方面，我们已经学会或做得越来越好。但在这些情况下，我们的大多数讨论都是围绕新干预策略的有效性展开。我们同样应该看到，对于安全性的评估，并没有什么捷径可走。
安全性是一种置信水平，是暴露人数、暴露持续时间和暴露剂量的综合反映。只是很遗憾，在新冠疫情这类紧急情况下，或者对于癌症这类非常严重的疾病，我们对安全性的关注还没有做到最好，因为我们可以容忍很多可能存在的安全性问题。但是，当谈到更基础的疾病领域时，我想我们应该意识到，临床试验并不是一个完美的工具，因为它们试图同时评估安全性和有效性，而这是非常困难的，有效性评估有快车道，但安全性评估的车道要慢很多，并且我不确定安全性车道上是否可以加速。
▲Selina Koch博士
数据共享以外，还有哪些创新合作的机会？
Selina Koch博士：和更早期相比，对于临床前研究中的安全性观察方法，以及公司间的数据共享，还有哪些改进空间？
Steve Hitchcock博士：在过去十年间，全行业已经取得了巨大的进步。安全性问题，尤其是基于机制和分子的安全性问题得到解决，使临床阶段项目推进取得了更高的成功率；更多地应用人体组织衍生模型，而非完全依赖动物模型的安全性信号，帮助我们收集更多临床前数据，以更好地理解给药方案、PK/PD方案。但我们也需要看到，研究的成功率仍然很低，当前的主要困境集中在2期临床研究中，失败往往出现在缺乏足够的疗效上。
从过去一年的经验中，我们可以窥见一个全行业的机会，那就是数据共享。通过共享的数据，可以看到在临床数据中看到机制问题，当出现基于分子的机制问题时，人们就会意识后续的分子可能出现哪些问题。目前扮演这一中间人角色的主要机构是FDA，他们会审核提交材料，向公司警示基于机制的风险，并指导他们进行更多的安全性研究来尝试消除风险。但这还不是一个特别有效的过程。在临床前研发环境中引入数据共享，将有助于避免徒劳，降低重复试错的成本，这将是一个整合和共享临床前数据的开放机会。
Bahija Jallal博士：我绝不是反对数据共享以及所有这些。而且，对于FDA从监管的角度给出的一些安全性警示，我是非常欢迎的。但我们有时必须小心，不要因为一部分公司在同一个机制上失败了，就都主张放弃这种机制。创新正是这时应出现的。
Ameet Nathwani博士：我也想重申Bahija博士的观点，我们必须谨慎，不要把它当成毒药来阻止研究，而是要提供思路,让我们频繁思考。
Selina Koch博士：信息就是力量，当积累了足够多的数据以后，我们或许对于分子和靶点会有更为深入的理解。除了数据共享，未来我们还可以在哪些领域看到产业界的合作，拓宽“竞争前空间”（pre-competitive space），共同解决企业之间存在的一系列共性问题？
Michael Rosenblatt博士：我想，构建能够真实反映疾病情况，并且能预测干预措施应用于人体时可能引发哪些变化的临床前动物模型，或许可以成为合作研发的黄金领域之一。
Bahija Jallal博士：我们可以反思一下竞争前空间的情况，或者新冠疫情期间发生了什么。事实上，我们已经看到了创新，我们的研发生态正在以一种非同寻常的、互补的方式运转。我们看到了生物科技的创新，然后大公司也加入进来，他们的物流资源以及基础设施，能够帮助他们加快临床试验。从Moderna和NIH，或者BioNTech和辉瑞那里，我们已经见证了这一切的无缝衔接，这是一种变革。我们也要思考，如何在找到一些东西后，合作得更好，走得更快，从两方世界汲取精华，既要鼓励生物技术的创新，也要鼓励大公司的大力量。
另外，与学术界的合作将成为一种呈倍数级增长的力量，这将为解决如阿尔茨海默病之类的复杂问题提供思路，例如，我们是否可以从生物学或其它领域了解更多知识，从而避免全部走进一个不起作用的通路或类似靶点。
▲Bahija Jallal博士
Ameet Nathwani博士：基于大家的发言，我已经可以预见整个行业在竞争前空间达成合作的未来图景。设想一下，在业内普遍认可的某些重点疾病领域，我们共同投资，并与学术界和监管机构合作，建设能够反映不同国家疾病管理方案和疾病地理分布的国际性患者网络，构建起重大疾病的深度表型和基因型数据库。各方可以支付一定的成本，以开放的研究格式使用数据，并基于这些丰富的数据集，选取感兴趣的疾病领域和研究视角，深入挖掘数据背后的价值，从而获得疾病病程和与之相关的各种变异体的系统认知。这将改变我们加速发现和理解关键结果的方式。
正如新冠疫情期间，有很多信息交流，在试验中，在疾病中，每个人都能获得这些数据，人们可以对这些数据做出反应、发表成果，并思考：我该如何开始在我的研究所或我的试验中开展研究呢？我认为这是相似的事情，但如果我们能系统地做到，那真的太棒了。
Steve Hitchcock博士：回到之前我说的，最大机会在于提高整个行业的成功率，即解决（成果）转化失败的问题。行业面临两大挑战，一是如何改进所选择研究的概念、信号通路和靶点，二是如何通过靶点验证来帮助人们持续地建立信心。这个过程无法简单演算。当了解到一种可能与患者群中的疾病相关的作用机制或信号通路时，如何在临床前就建立信心。
如何鉴定最有价值的概念？这是一个多因素问题，但是现在可以通过大型联盟访问更相关的数据集，从而访问多组学数据。诸如UK Biobank之类的开放平台，很多公司已经一致同意这是真正的竞争前空间。他们分担了生成这些数据库的成本。这些生物库的建设成本非常昂贵，而且每个人都去重复工作是没有意义的。大家齐心协力弄清楚如何挖掘这些数据，在疗法方面展开竞争。这才是正确的方式。
如果针对目标有多种疗法，患者将受益，而最佳疗法将从中胜出。你会遇到（一些疾病/疗法）需要进行连续（概念）验证的挑战，坦率地说，那是取得进展最少的地方。例如阿尔茨海默病、帕金森病、ALS这些前述提到的神经退行性疾病。你可以继续在动物模型上相对准确地复制疾病的人体生理学。但这些疾病的动物模型没有捕捉到表观遗传组分，动物模型的寿命也无法对应到人类上。我们的记录反映出这些模型缺乏转化能力，很多公司不幸放弃了。这是一个很大的挑战。
现在，我们看到了进展，很多患者衍生的模型系统被使用，例如，iPS生成的细胞株被更多的用于筛选。免疫肿瘤学方面正在转向更多的动物模型，以更好地捕捉基因组微环境以及人类和啮齿动物之间的免疫差异。这些模型仍然很不完善，但正在朝着正确的方向前进，只是做得不够快。希望借鉴COVID-19中的思维，即在重大挑战上进行合作。
▲Steve Hitchcock博士
Selina Koch博士：以阿尔茨海默病为例，过去我们有基于早老素突变的模型，这是在一种非常罕见的早发性阿尔茨海默病类型中发现的突变，然后模型假设这可以复制到整个疾病人群。相比之下，我们真正需要的是以一种系统的方式开始，也许像Nathwani博士说的那样。弄清所有主要的信号通路，以及细分人群，然后有一整套刚好复制了这种生物学现象的模型，而不仅仅只是复制阿尔茨海默病一种疾病的生物学模型。
Michael Rosenblatt博士：我同意。正如前面所说的，不仅学术界，还有政府也在这个领域扮演着重要角色，这些东西有着长期的回报，需要大量的投资。看看谁会最终买单，这需要花费更长的时间来制定一个干预措施，可以治愈阿尔茨海默病，或延缓其发病，或只是减缓疾病进展，所有这些都将对公共卫生产生重大影响。
这当中政府是非常大的利益相关者，从最近投入的数字来看，NIH（美国国立卫生研究院）投入了大概20亿或30亿美元用于阿尔茨海默病研究。而相比行业潜在数千亿美元的投资额，则是该金额的100~500倍。每个人都需要认识到问题的本质，更重要的是，意识到解决像阿尔茨海默病类似问题的方法，不是建立更好和更高效的养老院，而是想出一种干预措施。
Steve Hitchcock博士：真正地将集体知识汇聚起来，以构建能够复制神经精神障碍的更好的动物模型体系，这是一个很大的空间，并且将吸引人们回到这个存在真正巨大未满足医疗需求的领域。就整个行业在‘为患者服务’方面所能做的来说，确实不够好。
另外，必须要弄清楚如何开发针对复杂疾病的多靶点药物，例如阿尔茨海默病和神经精神障碍。灵丹妙药是不可能有的，不太可能有一个单一靶点能解决这些复杂疾病的所有组成部分。在靶点识别方面，要理解系统生物学以及将在哪里进行干预，弄清楚如何将不太可能需要的机制结合起来，从而（为患者）提供临床益处。
Ameet Nathwani博士：我想补充有关政府及其角色的观点。比如以色列，他们一直在纵向跟踪人们，有很好的数据集，甚至在人群中建立共识，允许数据重复使用或采集生物标志物，或要求个人进行附加的试验。
这种开明的方式可以真正地促进研究，加快了结果的规划，帮助建立新的疾病信号通路以及寻找新的发现工作。那是个很小的国家，但是如果有很多其他国家参与这种活动，或者在数据集方面进行合作，可以想象如何实现这一目标，并将其作为一种研究工具供大家使用，从而尝试找到更好的解决方案。政府从一开始就在制定这项政策方面起着关键作用。
Bahija Jallal博士：是的，我完全同意。政府为之努力的时候会起着巨大的作用。我们如何找到大家不想承受的危机？如此多的人患有阿尔茨海默病、肥胖或者其他疾病，并产生了这种紧迫感。就像我说的那样，这些都是病毒之外的危机。
下一个创新领域：mRNA、小分子、靶向给药？
Selina Koch博士：接下来谈谈新的靶点领域，以及有望带来更好药物的创新疗法。各种各样的发现技术让我们有机会开辟靶点领域，或者以新方式解决老靶点。比如人工智能（AI）、一些真正高效的筛选等。在短期内如2021年、2022年，重大的机会将在哪里？
Michael Rosenblatt博士：换一个略有不同的角度，也可以说是获得技术后探索如何应用这些技术。例如，mRNA技术现在已用于COVID-19疫苗，它还可以应用到许多其他病毒和传染病中，也可以通过多种方式成为个体化抗癌疗法或精准医疗的一部分。我们正处于这种新技术的开始阶段，它可以应用于许多领域。
Bahija Jallal博士：我完全同意，希望新的mRNA技术能够摆脱必须使用鸡蛋做流感疫苗的窘境。
回到刚才有关靶点空间的问题上，我对整个T细胞受体（TCR）感到非常兴奋，这不仅是因为我们正在研究TCR，而是它开放了蛋白质组中90％的靶点。最近，人工智能对蛋白质结构的预测是一个值得关注的进展。预测的精准性可以带来巨大的帮助，节省大量人力，我们至少已经在论文中看到了令人兴奋的数据。这是一个重大突破，也将帮助我们发现靶点。以TCR为例，比如可以预测人类白细胞抗原（HLA）肽的相互作用及其他相互作用，从而为靶点开辟更大的领域。
Ameet Nathwani博士：我支持Hitchcock博士所说的，即能否更好地理解在多个靶点和多个方面起作用的系统生物学。是否有机会重振小分子的地位？考虑到它们的开发速度，基于复杂程度的开发成本，以及能让全世界更多有需要的人获得它的可及性。我仍然很看好系统生物学要素，因为那还有很大的发挥空间。
▲Ameet Nathwani博士
Steve Hitchcock博士：另一大领域的创新是靶向给药。确定一个具有潜在治疗价值的靶点是件不寻常的事，该靶点将仅限于体内的一种组织或一种细胞，而正常、健康组织中不存在该靶点，或者无法进入像大脑这样的特殊部分。当将这些与对疾病生物学的新见解相结合时，这些领域会有巨大突破和创新。我们正处于某种真正重大突破的风口。在RNA靶向疗法（如siRNA）之后，开始看到与靶向药结合的递送系统。
比如不同类型的抗体偶联药物，各种抗体可以识别细胞表面靶点，并选择性地将有效负载递送到有疾病表现的组织中，减少其在其他组织中的暴露。目前，我们已经开始看到抗体偶联药物通过这种方式针对疾病的带来的一些获益。
可以看到，靶向给药在一些领域真正开始发挥作用，例如基因治疗。在实体瘤方面也将像血液系统恶性肿瘤的治疗一样取得很大进展。但获得一种真正在发生肿瘤后有选择性地进行治疗并保留健康组织的疗法，将需要非常巧妙的方法来确保选择性递送、条件性激活或终止突变。还有其他方法可以真正满足需要，提高安全范围。加上新的见解和对系统生物学的研究，未来几十年我们（生命科学）将处于一个真正强大的地位。
Selina Koch博士：这是个很好的结尾。这有点回到合作的概念上来，药物递送对所有疾病领域的每个人来说都是一个巨大的挑战，这当中是否有机会进行一些竞争前的合作呢？
Ameet Nathwani博士：我认为，是发现一种化学表型之类的基本原理，让每个人都可以来理解这些特性。能否更容易涉足某些靶点？现在的问题是，它总是会留下一个专有的问题，因为在细胞内和不同胞内区域都有方法靶向靶点。这可能也是新的生物学，有很多工作要做，需要理清什么是共性和独特的问题。人们开始分享一些这种结构，从而让我们可以理解背后的基本原理，这对每个人、患者和行业都非常好。
Bahija Jallal博士：这次新冠大流行确实表明，我们不仅可以对人们产生影响，还可以帮助人们。同时不应该忘记，还有更多的大流行病已经存在，肥胖就是其中之一。虽然现在是从事医疗卫生、从事科学研究的大好时机，但我们也要担负起责任。每一次互动中，当你不想合作时必须真正问自己，这对人类的影响是什么？希望我们都能从中学到东西。
Selina Koch博士：好的，感谢大家的观看和参与。祝过得愉快。
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