作者：李广威
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一、摘要
本文描述了一例推测为甲硝唑中毒的病例，患猫体重为0.7kg。该猫因贾第鞭毛虫接受了甲硝唑（200mg/次PO BID）治疗，治疗时间为7天。临床症状主要与中枢神经系统有关，包括急性四肢瘫痪、反应迟钝、全身性抽搐。其他非特异性症状包括精神状态变差、食欲废绝、呕吐、低体温。该猫的实验室检查没有发现明显的异常。在停药及开始支持治疗后的24小时内猫咪症状得到缓解。本报告描述了这个病例，并讨论了甲硝唑神经毒性的病因。
关键词：甲硝唑；神经功能障碍；猫；
二、前言
甲硝唑属于硝基咪唑类抗生素，在兽医临床领域有着广泛的应用。它能够有效治疗多种疾病，一方面，对于厌氧菌感染以及原虫感染（如贾第鞭毛虫）有着显著疗效；同时，对幽门螺杆菌相关性胃炎以及肝性脑病也有一定的治疗作用。此外，甲硝唑除了具备抗原虫和杀菌的特性之外，还具有一定的免疫调节功能，因此常被用于治疗犬和猫的炎症性肠病。该药物具有亲脂性的特点，使得其在组织中分布广泛，口服生物利用度为 50%至100%。甲硝唑主要在肝脏进行代谢，并且已被证实能够快速通过血脑屏障。
在人类服用甲硝唑后，最常见的不良反应主要出现在胃肠道，表现为恶心、呕吐、腹部绞痛以及腹泻等症状。此外，还有一些较为轻微的不良反应，例如口腔中有金属味、舌头和尿道出现灼烧感、短暂性皮疹、尿液颜色变深以及可逆性中性粒细胞减少症等。相对较少见但较为严重的毒性反应包含伪膜性结肠炎、肝毒性以及胰腺炎。而最为严重的毒性反应发生在中枢神经系统，已有报道指出可能出现周围神经病变、全身性癫痫发作以及小脑功能障碍等情况。同时，甲硝唑还会干扰香豆素类抗凝剂的代谢，使得在同时使用这两种药物时容易出现出血并发症。
在伴侣动物的临床应用中，关于甲硝唑引起并发症的报道相对较少。和人类相似，大多数轻微的不良反应与胃肠道相关，涵盖食欲不振、恶心、呕吐以及腹泻等表现。其他不良反应有嗜睡、虚弱、肝毒性、血尿以及中性粒细胞减少症等。在慢性治疗或者急性高剂量治疗后，可能会出现神经毒性。在对猫进行的实验性急性胰腺炎模型研究中，高剂量（30mg/kg，每小时一次，持续 3 小时）静脉注射甲硝唑会致使胰腺出血、水肿以及胰腺周围脂肪坏死。
三、病例
一只0.7kg，3月龄，雌性英国短毛猫因持续抽搐，大小便失禁，呼吸急促等情况而就诊。在就诊一周前在其他医院检测出猫瘟和贾第鞭毛虫，但是白细胞正常，自行回家使用甲硝唑（200mg)一天两次治疗；理学检查发现患猫精神沉郁，全身被毛杂乱无光泽，肛周毛发沾染少量粪便，无法自主站立，体温低（37.9℃（耳温枪）），呼吸急促（60BPM），双侧瞳孔缩小，直接和间接瞳孔光反射缓慢，四肢本体反射减弱有深痛。
初步的血液检查包括全血细胞计数，血清生化分析，血气及电解质分析
全血细胞计数未见明显异常。血清生化异常指标包括：碱性磷酸酶升高（【ALP】192U/L；参考范围：14-120U/L），肌酸激酶升高（【CK】≥3000U/L；参考范围：0-530U/L），天门冬氨酸氨基转移酶升高（【AST】842U/L；参考范围：9.2-39.5U/L）。血气与电解质异常指标包括：钠下降（【Na】135mmol/L；参考范围：147-162mmol/L），二氧化碳总下降(【TCO2】13mmol/L；参考范围：16-25mmol/L)，尿素氮下降(【BUN】10mg/dL；参考范围：15-34mg/dL)，葡萄糖升高(【Glucose】159mg/dL；参考范围：60-130/dL)，酸碱度上升(【pH】7.452；参考范围：7.25-7.40)，二氧化碳分压下降(【pCO2】17.7mmHg；参考范围：35-51mmHg），碳酸氢根下降(【HCO3】12.4mmol/L；参考范围：13-25mmol/L），碱剩余下降(【BaseExcess】-12mmol/L；参考范围：-5-2mmol/L）。
在检查过程中患猫出现突发全身性抽搐，随即使用咪达唑仑（0.3mg/kgIM)做紧急控制，同时建立静脉通路，第一次用药后抽搐状态并未得到良好控制，5分钟后重复使用咪达唑仑（0.2mg/kgIV)并开始CRI（0.2mg/kg/h)，在CRI15分钟后抽搐基本得到控制，心血管及呼吸状态平稳但仍处于昏迷状态。
考虑到患猫在发病前长期过量使用甲硝唑且甲硝唑具有亲脂性的特性，在基本生命体征情况稳定后开始使用脂肪乳进行治疗：开放第二条静脉通路，使用20%脂肪乳（1.5ml/kgIV(1min))然后开始CRI（0.25ml/kg/min(60min)),在开始脂肪乳治疗30分钟后猫咪开始从昏迷状态苏醒，治疗持续了60分钟患猫从生命体征平稳，精神状态沉郁，对声音刺激有反应但依旧无法站立，随后开始常规静脉补液及持续咪达唑仑CRI。
在入院24小时后精神状态有所好转，开始自主进食猫条，有自主排小便，期间未出现抽搐的情况，但依旧无法站立；
入院72小时后整体精神正常，可以在无人无人协助的情况下自主站立并行走，整体食欲恢复正常，复查血气大部分指标已经恢复，随即出院。
四、讨论
依据现有参考文献及专业书籍，主流观点建议猫咪使用甲硝唑的剂量范围为10-30mg/kg，给药频次为每日一次（SID）至每日两次（BID）。然而，存在个别较为“古老”的文献提及，针对难治性或耐药性贾第鞭毛虫病例，可采用100mg/kg/天的剂量，连续使用10天，但此建议未被广泛接受。在本病例中，患猫体重为0.7kg，每日接受400mg甲硝唑，经计算约为571mg/kg/天，此剂量大约是主流建议剂量的10-50倍。
本例中观察到的症状与先前关于甲硝唑或疑似甲硝唑中毒的病例描述非常相似，先前描述的症状包括定向障碍、全身无力、共济失调、本体反射减弱或小时，精神状态改变，抽搐，眼球震颤等。
甲硝唑中毒的诊断多数情况下是推测性或通过排除法来进行的。通常要依据患者的主诉以及用药史来判断，如果在短期内使用了过大剂量的甲硝唑，或者长期使用正常剂量，就需要重点怀疑中毒的可能性。实验室检查的结果一般是正常的，或者只有一些非特异性的变化，所以不能直接依靠实验室检查来确诊甲硝唑中毒。不过，实验室检查能够协助排除其他可能引发类似症状的疾病。
尽管甲硝唑为目前猫贾第鞭毛虫治疗的首选药物之一，但仍建议可联合其他药物（如芬苯达唑）进行治疗，通过联合用药降低甲硝唑的使用剂量，从而减少药物过量风险。
对于疑似甲硝唑中病例的传统的治疗建议通常包括停药和支持疗法，本例中患猫在72小时内通过适当的静脉输液，抗惊厥治疗及脂肪乳进行辅助治疗后出院。
甲硝唑导致中枢神经系统毒性的具体病因目前尚不明确。有观点推测，甲硝唑可与神经元RNA结合，抑制蛋白质合成，进而导致轴突变性。也有观点认为，相对较大的总累积剂量在人类甲硝唑中枢神经系统毒性的发病机制中可能具有关键作用，因为血清甲硝唑浓度与癫痫发作的发展之间似乎并无关联。
五、结论
本病例呈现了甲硝唑中毒相关的神经功能障碍情况。患猫因贾第鞭毛虫感染使用远超正常剂量的甲硝唑后，出现包括中枢神经系统相关症状以及其他非特异性症状。实验室检查无特异性异常，停药并给予支持治疗后症状缓解，由此表明病因与药物相关。临床医生需知晓使用甲硝唑可能引发的并发症，严格控制用药剂量，猫使用甲硝唑时应遵循10-30mg/kgSID-BID的剂量范围，可联合其他药物降低过量用药风险，且仅在难治性病例中考虑长期使用。
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